アミロイド-βプロトフィブリルから解離するモノマーのオフレート

アミロイド-βペプチド（Aβ）のモノマー、オリゴマー、およびアミロイドフィブリルの相互変換は、アルツハイマー疾患の病因に関与しています。個々の関連性の動態と解離反応の速度の決定は、異なる凝集状態に対する順方向および逆反応が同時に発生するという事実によって妨げられています。ここでは、プロトフィブリルからのAβモノマーの解離の速度論を報告します。これは、前に顕著な神経毒性を有することが以前に示されたプレミブリル高分子量オリゴマーです。特異的にモノマーAβを特異的にモノマーAβの隔離して、トリプトファン蛍光によるプロトフィブリル解離に従うために、逆方向または競合反応の交絡効果を排除するために採用されました。モノマーへのAβプロトフィブリル解離は、25°Cで約2時間、80 kJ/molの活性化エネルギーを持つ指数関数的崩壊動態に続き、高親和性生体分子相互作用に典型的な値です。この研究は、モノマーへの解離に向けたAβプロトフィブリルの高い運動安定性を示し、Aβの折りたたみおよびアセンブリエネルギー景観の描写をサポートしています。

The interconversion of monomers, oligomers, and amyloid fibrils of the amyloid-β peptide (Aβ) has been implicated in the pathogenesis of Alzheimer disease. The determination of the kinetics of the individual association and dissociation reactions is hampered by the fact that forward and reverse reactions to/from different aggregation states occur simultaneously. Here, we report the kinetics of dissociation of Aβ monomers from protofibrils, prefibrillar high molecular weight oligomers previously shown to possess pronounced neurotoxicity. An engineered binding protein sequestering specifically monomeric Aβ was employed to follow protofibril dissociation by tryptophan fluorescence, precluding confounding effects of reverse or competing reactions. Aβ protofibril dissociation into monomers follows exponential decay kinetics with a time constant of ∼2 h at 25 °C and an activation energy of 80 kJ/mol, values typical for high affinity biomolecular interactions. This study demonstrates the high kinetic stability of Aβ protofibrils toward dissociation into monomers and supports the delineation of the Aβ folding and assembly energy landscape.