エンドサイトーシス（HARE）媒介エンドサイトーシスのヒアルロン酸受容体（HARE）媒介エンドサイトーシス、ヘパリン、ヘパリン、デルマタン硫酸、およびアセチル化低密度リポタンパク質（ACLDL）は、硫酸コンドロイチン硫酸型A、C、D、またはEはNF-κB調節性エグジン発現発現発現発現を活性化します。

エンドサイトーシスのためのヒアルロン（HA）受容体（HARE; Stab2）は、HAおよびヘパリンを含む14の全身性リガンドをクリアします。ここでは、NF-κBプロモーター駆動型のルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、8つのリガンドの摂取中にヘアを介した細胞内シグナル伝達をテストしました。）Glycobiology 18、638-648）。ユニークな中間サイズSelect-Ha（TM）、ヘパリン、デルマタン硫酸、およびアセチル化LDLは、10〜25 nmの半軸値を持つルシフェラーゼ発現の用量依存性HARE媒介NF-κB活性化を刺激しました。対照的に、硫酸コンドロイチン型A、C、D、およびEはNF-κBの活性化を刺激しませんでした。さらに、内因性IKB-α（NF-κB阻害剤）の分解は、シグナル伝達リガンドによってのみ刺激されました。4つのシグナル伝達リガンドのペアワイズ組み合わせの刺激的な活動は加法でした。HA結合を競う4つの非刺激性コンドロイチン硫酸タイプも、HA刺激シグナル伝達を効果的にブロックしました。クラスリンsiRNAはクラスリン発現を約50％減少させ、4つのリガンドすべてによってNF-κB媒介シグナル伝達を完全に排除し、エンドサイトーシス後にシグナル伝達複合体の活性化が発生することを示しています。これらの結果は、HAREが細胞外マトリックス分解産物を結合およびクリアするだけでなく（たとえば、通常または感染、損傷、腫瘍形成、またはその他のストレス状況中に放出されるだけでなく、リガンドのサブセットがシグナル伝達指標リガンドとしても機能することを示しています。HAREは、異常な組織の転換または損傷に危険信号として反応する全身組織ストレスセンサーフィードバックシステムの一部である可能性があります。シグナル伝達指標リガンドは、組織細胞およびバイオマトリックス成分の正常であろうと病的であろうと、恒常性の状態を反映します。

The hyaluronan (HA) receptor for endocytosis (HARE; Stab2) clears 14 systemic ligands, including HA and heparin. Here, we used NF-κB promoter-driven luciferase reporter assays to test HARE-mediated intracellular signaling during the uptake of eight ligands, whose binding sites in the HARE ectodomain were mapped by competition studies (Harris, E. N., and Weigel, P. H. (2008) Glycobiology 18, 638-648). Unique intermediate size Select-HA(TM), heparin, dermatan sulfate, and acetylated LDL stimulated dose-dependent HARE-mediated NF-κB activation of luciferase expression, with half-maximal values of 10-25 nM. In contrast, chondroitin sulfate types A, C, D, and E did not stimulate NF-κB activation. Moreover, degradation of endogenous IkB-α (an NF-κB inhibitor) was stimulated only by the signaling ligands. The stimulatory activities of pairwise combinations of the four signaling ligands were additive. The four nonstimulatory chondroitin sulfate types, which compete for HA binding, also effectively blocked HA-stimulated signaling. Clathrin siRNA decreased clathrin expression by ∼50% and completely eliminated NF-κB-mediated signaling by all four ligands, indicating that activation of signaling complexes occurs after endocytosis. These results indicate that HARE not only binds and clears extracellular matrix degradation products (e.g. released normally or during infection, injury, tumorigenesis, or other stress situations) but that a subset of ligands also serves as signaling indicator ligands. HARE may be part of a systemic tissue-stress sensor feedback system that responds to abnormal tissue turnover or damage as a danger signal; the signaling indicator ligands would reflect the homeostatic status, whether normal or pathological, of tissue cells and biomatrix components.