フィブリラーおよび非アミロイド形成性組換えα-シヌクレインによるCNSα-シヌクレイン病理の誘導

背景：α-シヌクレイン（αS）は、パーキンソン病の特徴であるLewy Bodiesなど、いくつかのタイプの脳包有物の主要な成分です。αSの異常な凝集は、シンクレイノパシーと総称される複数の神経障害における細胞の終miseにも関連しています。最近の研究では、ヒトαを発現する成人の非トランスジェニックおよびトランスジェニックマウスにおける外因性アミロイド原性αSの単一の脳内注射によるαS病理学の誘導を示しています。病理誘導のメカニズムをさらに調査し、スループットが高い可能性を秘めた実験パラダイムを評価するために、αを注入した新生児マウスの同様の研究を実施しました。 結果：非トランスジェニックマウスでは、凝集したアミロイド原性ヒトαの脳注射の8か月後には、主にニューロンαS封入体の誘導が限られていることが観察されました。野生型ヒトαを発現するトランスジェニックマウス（系統M20）でより堅牢な包摂病理学が誘導され、包含病理学が初期の時点で観察されました。αSの非アミロイド形成性（Δ71-82）欠失タンパク質の注入も、M20トランスジェニックマウスのサブセットで同様の病理を誘導することができました。アミロイド産生または非アミロイド産生αを注入したM20トランスジェニックマウスは、凝集体形成にこのメカニズムを暗示するαS病理学的包含の有無にかかわらず発生する脳神経炎炎症の遅延で堅牢な誘導を示しました。 結論：非アミロイド形成Δ71-82αsが、外因性αSが核形成依存のコンフォメーションテンプレートメカニズムのみを介して細胞内αS病理の凝集と拡散を触媒するという単純な解釈に疑問を投げかけることができるという発見。これらの結果は、いくつかのメカニズムがαS病理学のspread延を促進するために相乗的または独立して作用する可能性があることを示しています。

BACKGROUND: α-Synuclein (αS) is the major component of several types of brain inclusions including Lewy bodies, a hallmark of Parkinson's disease. Aberrant aggregation of αS also is associated with cellular demise in multiple neurologic disorders collectively referred to as synucleinopathies. Recent studies demonstrate the induction of αS pathology by a single intracerebral injection of exogenous amyloidogenic αS in adult non-transgenic and transgenic mice expressing human αS. To further investigate the mechanism of pathology induction and evaluate an experimental paradigm with potential for higher throughput, we performed similar studies in neonatal mice injected with αS. RESULTS: In non-transgenic mice, we observed limited induction of neuronal αS inclusions predominantly 8 months after brain injection of aggregated, amyloidogenic human αS. More robust inclusion pathology was induced in transgenic mice expressing wild-type human αS (line M20), and inclusion pathology was observed at earlier time points. Injection of a non-amyloidogenic (Δ71-82) deletion protein of αS was also able to induce similar pathology in a subset of M20 transgenic mice. M20 transgenic mice injected with amyloidogenic or non-amyloidogenic αS demonstrated a delayed and robust induction of brain neuroinflammation that occurs in mice with or without αS pathological inclusions implicating this mechanism in aggregate formation. CONCLUSIONS: The finding that a non-amyloidogenic Δ71-82 αS can induce pathology calls into question the simple interpretation that exogenous αS catalyzes aggregation and spread of intracellular αS pathology solely through a nucleation dependent conformational templating mechanism. These results indicate that several mechanisms may act synergistically or independently to promote the spread of αS pathology.