初期の関節リウマチにおける免疫応答プロファイリング：治療反応とウイルス免疫の新しい相互作用の発見

はじめに：関節リウマチ（RA）患者の治療の結果を予測することは困難なままです。この研究の目的は、RA患者の臨床治療結果と相関する免疫応答署名を特定することでした。 方法：疾患修飾抗リウマチ薬（DMARD）による早期RAを開始する71人の連続した患者のコホートが募集されました。ベースラインでの疾患活動性および21〜24週間の追跡後、28の関節の疾患活動性スコアを使用して測定されました（DAS28）。免疫応答プロファイリングは、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）とエプスタインバーウイルス（EBV）ライセートの混合物を含む刺激パネルとのインキュベーション後の末梢血細胞からのマルチシトカイン産生を分析することにより実施されました。各刺激の主成分分析（PCA）を介して特定されたプロファイルは、ベースラインからフォローアップまでΔDas28と相関しました。DAS28の臨床的に意味のある改善は、1.2以上の減少として定義されました。 結果：CMV/EBVに応答して生成されたT細胞サイトカイン（IL-13、IL-4、IL-5、IL-2、IL-12、およびIFN-γ）のプロファイルは、ベースラインからフォローアップまでΔDAS28と相関することがわかりました。ベースラインでは、CMV/EBV免疫応答プロファイルのより高い大きさが不十分なDAS28の改善を予測しました（平均PCA-1スコア：65.6対50.2; P = 0.029）。ベースラインCMV/EBV応答は、特にIFN-γ（P = 0.039）およびIL-4（P = 0.027）によって駆動されました。臨床的に意味のあるDAS28の改善を達成した患者の中で、CMV/EBV PCA-1スコアはベースラインからフォローアップに増加しました（平均+11.6、SD 25.5）、DMARD療法に不十分に反応した患者の間では、CMV/EBV PCA-1スコアが減少しました（平均-12.8、SD 25.4; P = 0.002）。ΔDAS28に関係なく、メトトレキサートの使用はCMV/EBV応答のアップレギュレーションと関連していました。CMV/EBVプロファイルは陽性CMV IgG（P <0.001）に関連付けられていましたが、EBV IgG（P = 0.32）ではなく、この応答はCMV暴露に関連していることが示唆されています。 結論：CMV曝露に関連するT細胞免疫のプロファイルは、初期RA患者のDMARD療法に対する臨床反応に影響します。CMV潜時は関節破壊の大きなものに関連しているため、ウイルスの持続性によって媒介されるT細胞免疫の変化が治療反応とRAの長期的な結果に影響する可能性があることを示唆しています。

INTRODUCTION: It remains challenging to predict the outcomes of therapy in patients with rheumatoid arthritis (RA). The objective of this study was to identify immune response signatures that correlate with clinical treatment outcomes in patients with RA. METHODS: A cohort of 71 consecutive patients with early RA starting treatment with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) was recruited. Disease activity at baseline and after 21 to 24 weeks of follow-up was measured using the Disease Activity Score in 28 joints (DAS28). Immune response profiling was performed by analyzing multi-cytokine production from peripheral blood cells following incubation with a panel of stimuli, including a mixture of human cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV) lysates. Profiles identified via principal components analysis (PCA) for each stimulus were then correlated with the ΔDAS28 from baseline to follow-up. A clinically meaningful improvement in the DAS28 was defined as a decrease of ≥1.2. RESULTS: A profile of T-cell cytokines (IL-13, IL-4, IL-5, IL-2, IL-12, and IFN-γ) produced in response to CMV/EBV was found to correlate with the ΔDAS28 from baseline to follow-up. At baseline, a higher magnitude of the CMV/EBV immune response profile predicted inadequate DAS28 improvement (mean PCA-1 scores: 65.6 versus 50.2; P = 0.029). The baseline CMV/EBV response was particularly driven by IFN-γ (P = 0.039) and IL-4 (P = 0.027). Among patients who attained clinically meaningful DAS28 improvement, the CMV/EBV PCA-1 score increased from baseline to follow-up (mean +11.6, SD 25.5), whereas among patients who responded inadequately to DMARD therapy, the CMV/EBV PCA-1 score decreased (mean -12.8, SD 25.4; P = 0.002). Irrespective of the ΔDAS28, methotrexate use was associated with up-regulation of the CMV/EBV response. The CMV/EBV profile was associated with positive CMV IgG (P <0.001), but not EBV IgG (P = 0.32), suggesting this response was related to CMV exposure. CONCLUSIONS: A profile of T-cell immunity associated with CMV exposure influences the clinical response to DMARD therapy in patients with early RA. Because CMV latency is associated with greater joint destruction, our findings suggest that changes in T-cell immunity mediated by viral persistence may affect treatment response and possibly long-term outcomes of RA.