CYP17阻害剤 - アビラテロン、C17,20リアーゼ阻害剤および多ターゲティング剤

クラスの最初のステロイドステロイド17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ（CYP17）阻害剤として、アビラテロン酢酸（活性代謝物はアビラテロン）は、去勢耐性前立腺がん（CRPC）患者の全生存率を改善することが示されています - - 化学療法が潜んでいる人や、以前にドセタキセルで治療された人。さらに、アビラテロンの臨床的成功は、以前はアンドロゲン非依存性疾患と見なされていたCRPCが、少なくとも部分的にはアンドロゲンによって依然として駆動されていることを実証しました。さらに重要なことに、アビラテロンは多くのターゲットと相互作用する「乱雑な」薬であり、臨床的利益と悪影響プロファイルを決定します。CYP17阻害に加えて、アビラテロンはアンドロゲン受容体の拮抗薬として作用し、3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害します。しかし、CYP17、CYP11B1および肝臓CYP酵素のパネルの17α-ヒドロキシラーゼ活性の阻害は、二次ミネラルコルチコイド過剰を含む副作用と毒性をもたらします。アビラテロンは、心臓障害の発生率の増加にも関連しています。このような状況では、追加の防御線としての新しいCYP17阻害剤の開発が緊急に必要です。強化された臨床上の利点を達成するために、CYP17のC17,20リアーゼ活性の選択的阻害と、異なるポイントでのアンドロゲン合成とシグナル伝達に影響を与えるマルチターゲティング戦略を含む新しい戦略が調査されています。これらの戦略のいくつかは、orteronel、VT-464、およびガレトロンを含む - 前臨床データによってサポートされており、診療所で調査されています。

As the first in class steroid 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) inhibitor, abiraterone acetate (of which the active metabolite is abiraterone) has been shown to improve overall survival in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC)--in those who are chemotherapy-naive and those previously treated with docetaxel. Furthermore, the clinical success of abiraterone demonstrated that CRPC, which has previously been regarded as an androgen-independent disease, is still driven, at least in part, by androgens. More importantly, abiraterone is a 'promiscuous' drug that interacts with a number of targets, which dictate its clinical benefits and adverse effects profile. Besides CYP17 inhibition, abiraterone acts as an antagonist to the androgen receptor and inhibits 3β-hydroxysteroid dehydrogenase--two effects that potentially contribute to its antitumour effects. However, the inhibition of the 17α-hydroxylase activity of CYP17, CYP11B1 and a panel of hepatic CYP enzymes leads to adverse effects and toxicities that include secondary mineralocorticoid excess. Abiraterone is also associated with increased incidence of cardiac disorders. Under such circumstances, development of new CYP17 inhibitors as an additional line of defence is urgently needed. To achieve enhanced clinical benefits, new strategies are being explored that include selective inhibition of the C17,20-lyase activity of CYP17 and multi-targeting strategies that affect androgen synthesis and signalling at different points. Some of these strategies-including the drugs orteronel, VT-464 and galeterone--are supported by preclinical data and are being explored in the clinic.