前立腺癌における循環および睡眠内アンドロゲンにおける5α-レダクターゼ遺伝子多型の重要性

目的：アンドロゲン生合成5α-レダクターゼ酵素をコードする遺伝子SRD5A1およびSRD5A2の多型は、局所前立腺癌における根治性前立腺切除後の生化学的再発のリスクの変化と関連しています。 実験設計：SRD5Aの生物学的効果に関する潜在的な洞察を得るために、SRD5A予後マーカーと、血漿サンプルの質量分析と前立腺癌患者の対応する前立腺組織によって測定された内因性の性別レベルの関係を調べました。 結果：7つのSRD5Aマーカーのうち5つが、前立腺癌患者の循環組織と前立腺組織の両方において、ジヒドロテストステロンとその代謝産物の性別舞台プロファイルに異なる影響を与えることを報告します。驚くべきことに、高リスクのSRD5A RS2208532多型の存在下で、腫瘍内テストステロンレベルの32％の増加が観察されました。さらに、SRD5A2マーカーは、主に不活性なグルクロニドの循環レベルと関連していました。実際、RS12470143 SRD5A2保護対立遺伝子は、3α-ジオール-17Gとアンドロステロン - グルクロニドの両方の低レベルとは対照的に、高循環アンドロスタン-3α、17β-ジオール-17-グルクロニド（3α-ジオール-17G）レベルと関連していました。RS2208532 SRD5A2リスクアレル。さらに、SRD5A2 RS676033およびRS523349（V89L）リスクバリアントは、強い結合の不均衡において、3α-Diol-3Gの循環レベルが高いことと関連していた。SRD5A2 RS676033バリアントは、5α還元ステロイド（ジヒドロテストステロンとその代謝物3β-ジオール）への誤動骨内暴露の強化とさらに相関していました。同様に、SRD5A1 RS166050Cリスクバリアントは、アンドロステロンへの前立腺曝露の増加と関連していましたが、循環ステロイドとの関連は認められませんでした。 結論：我々のデータは、前立腺癌患者における5α-レダクターゼ生殖系プロポリ型とホルモン環境との関連をサポートしています。これらのバリアントが5α-レダクターゼ阻害剤の有効性に影響するかどうかを評価するには、さらなる研究が必要です。

PURPOSE: Polymorphisms in the genes SRD5A1 and SRD5A2 encoding androgen biosynthetic 5α-reductase enzymes have been associated with an altered risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy in localized prostate cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: To gain potential insights into SRD5A biologic effects, we examined the relationship between SRD5A prognostic markers and endogenous sex-steroid levels measured by mass spectrometry in plasma samples and corresponding prostatic tissues of patients with prostate cancer. RESULTS: We report that five of the seven SRD5A markers differentially affect sex-steroid profiles of dihydrotestosterone and its metabolites in both the circulation and prostatic tissues of patients with prostate cancer. Remarkably, a 32% increase in intraprostatic testosterone levels was observed in the presence of the high-risk SRD5A rs2208532 polymorphism. Moreover, SRD5A2 markers were associated predominantly with circulating levels of inactive glucuronides. Indeed, the rs12470143 SRD5A2 protective allele was associated with high circulating androstane-3α, 17β-diol-17-glucuronide (3α-diol-17G) levels as opposed to lower levels of both 3α-diol-17G and androsterone-glucuronide observed with the rs2208532 SRD5A2 risk allele. Moreover, SRD5A2 rs676033 and rs523349 (V89L) risk variants, in strong linkage disequilibrium, were associated with higher circulating levels of 3α-diol-3G. The SRD5A2 rs676033 variant further correlated with enhanced intraprostatic exposure to 5α-reduced steroids (dihydrotestosterone and its metabolite 3β-diol). Similarly, the SRD5A1 rs166050C risk variant was associated with greater prostatic exposure to androsterone, whereas no association was noted with circulating steroids. CONCLUSIONS: Our data support the association of 5α-reductase germline polymorphisms with the hormonal milieu in patients with prostate cancer. Further studies are needed to evaluate if these variants influence 5α-reductase inhibitor efficacy.