LGR4とそのリガンド、R-Spondin 1およびR-Spondin 3は、雄ラットの視床下部の食物摂取量を調節します

視床下部は、摂食行動の調節において重要な役割を果たします。弓状核（ARC）、傍脳室核、および視床下部（VMH）の腹内側核を含むいくつかの視床下部核は、エネルギー恒常性に関与しています。ARCに由来するマイクロアレイデータの分析により、ロイシンリッチリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体4（LGR4）が高度に発現していることが明らかになりました。LGR4、LGR5、およびLGR6は、密接に関連する受容体のサブファミリーを形成します。最近、R-Spondin（RSPO）ファミリータンパク質がLGR4サブファミリーのリガンドとして同定されました。本研究では、雄ラットの脳におけるLGR4-LGR6およびRSPOS（1-4）の分布と機能を調査しました。in situハイブリダイゼーションは、LGR4がARC、VMH、および視床下部の隆起の中央値で発現することを示しました。LGR4は、神経ペプチドY、プロオピオメラノコルチン、および脳由来の神経栄養因子ニューロンと共局在します。LGR5は、その場のハイブリダイゼーションでは検出できません。LGR6は、第3脳室の下部の上皮内層と中央の隆起でのみ発現しています。RSPO1はVMHで発現し、空腹時でダウンレギュレートされます。RSPO3は傍室核で発現し、断食とともに下方制御されます。RSPOS 1および3は、ニューロンマーカーHUDと共局在し、それらがニューロンによって発現されていることを示します。RSPO1またはRSPO3の第三脳心室への注入は、食物摂取を阻害しました。RSPO1は、神経ペプチドYを減少させ、ARCでのプロピオメラノコルチンの発現を増加させました。RSPO1およびRSPO3 mRNAは、インスリンによってアップレギュレートされています。これらのデータは、RSPO1とRSPO3およびその受容体LGR4が脳内の新規回路を形成してエネルギーの恒常性を調節したことを示しています。

The hypothalamus plays a key role in the regulation of feeding behavior. Several hypothalamic nuclei, including the arcuate nucleus (ARC), paraventricular nucleus, and ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMH), are involved in energy homeostasis. Analysis of microarray data derived from ARC revealed that leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 4 (LGR4) is highly expressed. LGR4, LGR5, and LGR6 form a subfamily of closely related receptors. Recently, R-spondin (Rspo) family proteins were identified as ligands of the LGR4 subfamily. In the present study, we investigated the distribution and function of LGR4-LGR6 and Rspos (1-4) in the brain of male rat. In situ hybridization showed that LGR4 is expressed in the ARC, VMH, and median eminence of the hypothalamus. LGR4 colocalizes with neuropeptide Y, proopiomelanocortin, and brain-derived neurotrophic factor neurons. LGR5 is not detectable with in situ hybridization; LGR6 is only expressed in the epithelial lining of the lower portion of the third ventricle and median eminence. Rspo1 is expressed in the VMH and down-regulated with fasting. Rspo3 is expressed in the paraventricular nucleus and also down-regulated with fasting. Rspos 1 and 3 colocalize with the neuronal marker HuD, indicating that they are expressed by neurons. Injection of Rspo1 or Rspo3 into the third brain ventricle inhibited food intake. Rspo1 decreased neuropeptide Y and increased proopiomelanocortin expression in the ARC. Rspo1 and Rspo3 mRNA is up-regulated by insulin. These data indicate that Rspo1 and Rspo3 and their receptor LGR4 form novel circuits in the brain to regulate energy homeostasis.