膵臓α細胞過形成：事実と神話

コンテキスト：膵臓α細胞過形成（ACH）はかつて難解な病理学的存在でしたが、グルカゴン受容体（GCGR）のゲノム変異を不活性化した後、ACH患者で発見された後、高グルカン血症の重要な鑑別診断となっています。最近、インクレティンの膵臓への影響をめぐる論争は、文献によって裏付けられていない不正確な声明を含むACHの多くの議論を刺激しました。 データ収集：ACHに関連する文献がレビューされました。 証拠の統合：ACHは、α細胞の数の拡散と特異的増加として定義されます。12の症例が報告され、反応性、機能的、および機能性のない3つの臨床タイプに分類されています。グルカゴノマ症候群のない顕著な高グルカン血症を特徴とする反応性ACHは、GCGR変異の不活性化によって引き起こされ、その主な臨床的意義は中時代に診断される膵臓内分泌腫瘍です。反応性AChのモデルであるGCGR（ - / - ）マウスは、膵臓に多段階の腫瘍形成を示します。グルカゴンシグナル伝達を阻害する薬物剤は、動物や場合によっては人間にも反応性AChを引き起こします。インクレチン処理された人間の膵臓と反応性AChマウスモデルの膵臓は類似点を共有しています。機能的ACHは、グルカゴノマ症候群を伴う高glucagu角血症を特徴としています。非機能ACHは、正常なグルカゴンレベルに関連しています。機能的および非機能的ACHの原因はまだ不明です。 結論：ACHは組織学的診断であり、臨床的に不均一です。GCGR変異によって引き起こされる反応性ACHは、ゆっくりと発達する膵臓内分泌腫瘍を生じさせる前腫瘍性病変です。この点でグルカゴンシグナル伝達を標的とする治療の効果は議論の余地があります。人間を含むすべての哺乳類で保存されているグルカゴンシグナル伝達の強力な負のフィードバック制御により、グルカゴンシグナル伝達標的療法のために長期的な膵臓腫瘍監視が推奨されます。

CONTEXT: Pancreatic α-cell hyperplasia (ACH) was once an esoteric pathological entity, but it has become an important differential diagnosis of hyperglucagonemia after inactivating glucagon receptor (GCGR) genomic mutations were found in patients with ACH. Recently, the controversy over the pancreatic effects of incretins has stimulated much discussion of ACH that often includes inaccurate statements not supported by the literature. DATA ACQUISITION: Literature related to ACH was reviewed. EVIDENCE SYNTHESIS: ACH is defined as a diffuse and specific increase in the number of α-cells. A dozen cases have been reported and fall into three clinical types: reactive, functional, and nonfunctional. Characterized by remarkable hyperglucagonemia without glucagonoma syndrome, reactive ACH is caused by inactivating GCGR mutations, and its main clinical significance is pancreatic neuroendocrine tumors diagnosed at middle age. The Gcgr(-/-) mice, a model of reactive ACH, exhibit a multistage tumorigenesis in their pancreata. Pharmacological agents that inhibit glucagon signaling also cause reactive ACH in animals and possibly in humans as well. The pancreata of incretin-treated humans and those of reactive ACH murine models share similarities. Functional ACH features hyperglucagonemia with glucagonoma syndrome. Nonfunctional ACH is associated with normal glucagon levels. The causes of functional and nonfunctional ACH are unknown as yet. CONCLUSIONS: ACH is a histological diagnosis and clinically heterogeneous. Caused by GCGR mutations, reactive ACH is a preneoplastic lesion giving rise to slow-developing pancreatic neuroendocrine tumors. The effects of treatments targeting glucagon signaling in this regard remain controversial. The strong negative feedback control of glucagon signaling conserved in all mammals studied, including humans, makes long-term pancreatic tumor surveillance advisable for the glucagon signaling-targeting therapies.