Gタンパク質共役受容体とのアレスチンの相互作用

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、アレスチンの主要な相互作用パートナーです。視覚的なアレスチンであるアレスチン1とアレスチン4は、それぞれ非常に少数の受容体、つまりシャクナゲとカラーオプシンのみに生理学的に結合します。対照的に、ユビキトリーでは、非視覚的変異体β-アレスチン1と2は、かなり非特異的な方法で多数の受容体に結合しました。この結合には、Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）による2つのトリガー、アゴニストの活性化と受容体のリン酸化が必要です。これらの2つのトリガーは、アレスチンの2つの異なる領域、タンパク質のコアの「リン酸化センサー」と、あまり明確に定義されていない「活性化センサー」によって媒介されます。結合は、主にGPCRのN末端ドメインを含む1：1の化学量論で発生するように見えますが、さらに、アクティブ受容体が存在する場合、2番目のGPCRがC末端ドメインにゆるく結合する可能性があります。 - タンパク質。それは活性な立体構造で受容体を安定させ、また、互いに比較的2つのドメインの回転と極性コアの変化を伴うアレスチンの立体構造変化を誘導します。この立体構造の変化は、さらに下流タンパク質との相互作用を可能にするようです。主にβ-アレスチンのために実証された後者の相互作用は、受容体の内在化と多くの非古典的なシグナル伝達経路を引き起こします。オープンの質問は、相互作用の正確な化学量論、アゴニストのタイプ、および関連するGRKの可能性のある特異性、選択的規制に関するものです。ダウンストリームシグナル伝達（=バイアスシグナル伝達）、およびこれらのメカニズムを治療ターゲットとして使用するオプションの。

G-protein-coupled receptors (GPCRs) are the primary interaction partners for arrestins. The visual arrestins, arrestin1 and arrestin4, physiologically bind to only very few receptors, i.e., rhodopsin and the color opsins, respectively. In contrast, the ubiquitously expressed nonvisual variants β-arrestin1 and 2 bind to a large number of receptors in a fairly nonspecific manner. This binding requires two triggers, agonist activation and receptor phosphorylation by a G-protein-coupled receptor kinase (GRK). These two triggers are mediated by two different regions of the arrestins, the "phosphorylation sensor" in the core of the protein and a less well-defined "activation sensor." Binding appears to occur mostly in a 1:1 stoichiometry, involving the N-terminal domain of GPCRs, but in addition a second GPCR may loosely bind to the C-terminal domain when active receptors are abundant.Arrestin binding initially uncouples GPCRs from their G-proteins. It stabilizes receptors in an active conformation and also induces a conformational change in the arrestins that involves a rotation of the two domains relative to each other plus changes in the polar core. This conformational change appears to permit the interaction with further downstream proteins. The latter interaction, demonstrated mostly for β-arrestins, triggers receptor internalization as well as a number of nonclassical signaling pathways.Open questions concern the exact stoichiometry of the interaction, possible specificity with regard to the type of agonist and of GRK involved, selective regulation of downstream signaling (=biased signaling), and the options to use these mechanisms as therapeutic targets.