α-トコフェロールの長鎖代謝物はヒト血清で発生し、in vitroでマクロファージフォーム細胞形成を阻害します

集中的な研究にもかかわらず、親油性抗酸化剤α-トコフェロール（α-toH）の生理学的役割と分子作用メカニズムはまだよく理解されていません。肝臓α-toH異化は、長鎖代謝物（α-LCMS）α-13'-ヒドロキシ - およびα-13'-カルボキシクロマノール（α-13'-OHおよびα-13'-cooh）の中間形成をもたらします。α-LCMには、さらなる調査が必要な生物学的機能があることを提案します。ここでは、LC/MS Q-TOFで検出されたα-13'-COOHがヒト血清で発生し、その全身生体利用能の証拠を提供することを報告します。セミシンテティカルに由来するα-LCMSを使用して、フローサイトメトリー分析を実行し、α-LCMが酸化LDL（OXLDL）取り込みを減少させることがわかりました（α-13'-OH、24±6％、α-13'-COOH、α-13'-COOH、20±5％対制御）およびin vitroでのヒトマクロファージにおけるoxLDL誘発脂質蓄積（α-13'-OH、26±4％、α-13'-COOH、21±9％vs oxldl）、おそらくoxldlの食作用のα-LCMを介した減少により（α-13'-OH、16±6％、α-13 '-COOH、41±3％対OXLDL）。同時に、α-LCMSは、ヒトマクロファージにおけるOxLDLの主要なスカベンジャー受容体であるCD36の発現を約4.5倍誘導しました。ブロッキング実験は、α-LCMSがCD36とは無関係にOXLDLの取り込みに影響を与えるという証拠を提供しました。私たちの研究の重要な発見は、α-LCMSの生物活性が低濃度で、代謝前駆体α-toHのメカニズムとは異なるメカニズムで発生することです。私たちの発見は、マクロファージのα-toH機能の機構的側面に新たな光を当てています。これは、循環α-LCMSによって複雑に思われます。α-LCMは、規制代謝産物の新しいクラスを表していると推測します。心血管疾患への生理学的役割と貢献を解明するには、さらなる研究が必要です。

Despite intensive research the physiological role and molecular mechanisms of action of the lipophilic antioxidant α-tocopherol (α-TOH) are still poorly understood. Hepatic α-TOH catabolism results in intermediate formation of the long-chain metabolites (α-LCMs) α-13'-hydroxy- and α-13'-carboxychromanol (α-13'-OH and α-13'-COOH). We propose that α-LCMs have biological functions that need further exploration. Here we report that α-13'-COOH, as detected by LC/MS Q-TOF, occurs in human serum, providing evidence for its systemic bioavailability. Using semisynthetically derived α-LCMs we performed flow cytometric analyses and found that α-LCMs decrease oxidized LDL (oxLDL) uptake (α-13'-OH, 24±6%, α-13'-COOH, 20±5% vs control) and oxLDL-induced lipid accumulation in human macrophages in vitro (α-13'-OH, 26±4%, α-13'-COOH, 21±9% vs oxLDL), probably owing to α-LCM-mediated reduction in phagocytosis of oxLDL (α-13'-OH, 16±6%, α-13'-COOH, 41±3% vs oxLDL). At the same time, α-LCMs induced expression of CD36, the major scavenger receptor for oxLDL, in human macrophages by about 4.5-fold. Blocking experiments provided evidence that α-LCMs influence oxLDL uptake independent of CD36. A key finding of our study is that bioactivity of the α-LCMs occurs at lower concentrations and with mechanisms distinct from those of their metabolic precursor α-TOH. Our findings shed new light on the mechanistic aspects of α-TOH function in macrophages, which seem to be complicated by circulating α-LCMs. We speculate that α-LCMs represent a new class of regulatory metabolites. Further studies are required to elucidate their physiological role and contribution to cardiovascular disease.