ペルフルオリン化カルボキシレート（PFCA）およびその代謝前駆体への曝露に関連する細胞毒性

フルオロテロマーベースの化合物の生体内変化は、飽和および不飽和フルオロテロマーのアルデヒド（それぞれFTALSとFTUALS）とカルボン酸（FTCASおよびFTUCAS、それぞれFTCASおよびFTUCAS）を、その後、フェルオリ化カルボン酸（PFCAS）に変換する中間代謝物として得られます。以前の研究では、FTCAとFTUCAが水生生物にさらされた後、PFCAよりも1〜5桁の毒性が高いことが実証されています。さらに、FTualはタンパク質との反応性を実証しており、タンパク質機能の阻害を介した毒性に関連する可能性があります。この研究の目的は、PFCAとその中間前駆体代謝産物の間の相対毒性の包括的な評価を実行することでした：FTALS、FTUALS、FTCAS、およびFTUCAS。分析物をヒト肝臓上皮（THLE-2）細胞と個別にインキュベートして、機能群とフッ素化鎖長が細胞生存率にどのように変化するかを評価しました。各分析物について、用量反応EC50値が計算されました。FTUCASとFTCASのEC50値は類似しており、10：2の同族体ではそれぞれ22±9および24±9μmから4：2の同族体では1004±20および1004±24μmの範囲の値が類似していました。PFCASのEC50値は、65±41（PFDA）から1361±146（PFBA）μmの範囲でした。PFCAとその酸前駆体の間の毒性の範囲は類似していた。ただし、6：2と8：2の同族体とそれらの対応するPFCAの間の比較毒性には、機能性ヘッドグループによって異なる毒性閾値がありました。すべてのPFCAおよび酸の前駆体について、毒性はフッ素化鎖の長さに依存していました。そこでは、鎖の長さが長くなると生物蓄積が大きくなり、毒性が増加しました。対照的に、FTALSとFTUALは、EC50値が7±1μm（6：2 ftual）および8.6±0.8μm（6：2 ftal）で、鎖長で毒性が増強されたすべての検査で最も毒性がありました。DNA付加物は、定量的な長距離PCR法を使用して、アルデヒド前駆体では検出できませんでした。私たちのデータは、アルデヒド中間体がPFCASおよびそれらの対応する酸中間体よりも重要な細胞系の毒性を実証しているという最初の証拠を提供します。

The biotransformation of fluorotelomer based compounds yields saturated and unsaturated fluorotelomer aldehydes (FTALs and FTUALs, respectively) and carboxylic acids (FTCAs and FTUCAs, respectively) as intermediate metabolites that subsequently transform to perfluorinated carboxylic acids (PFCAs). Previous studies have demonstrated that the FTCAs and FTUCAs are 1 to 5 orders of magnitude more toxic than PFCAs after exposure to aquatic organisms. Additionally, FTUALs have demonstrated reactivity with proteins, which may be associated with toxicity through the inhibition of protein function. The purpose of this study was to carry out a comprehensive assessment of the relative toxicity between PFCAs and their intermediate precursor metabolites: the FTALs, FTUALs, FTCAs, and FTUCAs. Analytes were separately incubated with human liver epithelial (THLE-2) cells to assess how varying the functional group and the fluorinated chain length affects cell viability. For each analyte, dose-response EC50 values were calculated. The EC50 values for FTUCAs and FTCAs were similar, with values ranging from 22 ± 9 and 24 ± 9 μM for the 10:2 congeners to 1004 ± 20 and 1004 ± 24 μM for the 4:2 congeners, respectively. The EC50 values for the PFCAs ranged from 65 ± 41 (PFDA) to 1361 ± 146 (PFBA) μM. The range of toxicity between PFCAs and their acid precursors were similar. However, the comparative toxicity between the 6:2 and 8:2 congeners and their corresponding PFCA had toxicity thresholds that varied depending on the functional headgroup, where FTUALs ≥ FTALs > FTUCAs ≥ FTCAs > PFCAs. For all PFCAs and acid precursors, toxicity depended on the length of the fluorinated chain, where the longer chain lengths yielded greater bioaccumulation and enhanced toxicity, results which agreed with those previously reported. By contrast, FTALs and FTUALs were the most toxic of all the analytes examined, where toxicity was enhanced at shorter chain lengths, with EC50 values of 7 ± 1 μM (6:2 FTUAL) and 8.6 ± 0.8 μM (6:2 FTAL). DNA adducts were not detectable for the aldehyde precursors, using a quantitative long-range PCR method. Our data provide the first evidence that aldehyde intermediates have demonstrated toxicity in cellular systems that is more significant than PFCAs and their corresponding acid intermediates.