グアニンヌクレオチド交換因子TIAM1：細胞シグナル伝達におけるヤヌス顔の分子

GTPaseのRhoファミリーは、分子スイッチと呼ばれるいくつかの小さなタンパク質で構成されており、さまざまな基本的な細胞プロセスや癌などのヒト疾患において重要な役割を果たしています。GTPの立体構造で活性およびGDP形態の非アクティブで活性化されたこれらのタンパク質は、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）、グアニンヌクレオチド活性化タンパク質（GAP）およびグアニン解離阻害剤（GDI）によって順番に調節されます。20年前、TIAM1（Tリンパ腫の浸潤と転移）は、RAC1活性化に特異的なGEFとして同定されましたが、CDC42および程度は低いRHOAでも同定されました。主にRAC1の上流に作用するTIAM1は、主に細胞骨格活性、細胞極性、エンドサイトーシスと膜の人身売買、細胞の移動、癒着と浸潤、細胞の成長と生存、転移、癌生成を含むRAC1を介したシグナル伝達経路の調節に関与しています。ただし、その構造に見られる多数のタンパク質相互作用ドメインを考えると、TIAM1は他のシグナル伝達タンパク質との相互作用によりGEF活性を介して細胞プロセスに影響を与える可能性があります。機能的な多様性のため、TIAM1は腫瘍形成の複数のステップに関与しています。その名前が示すように、TIAM1はT細胞リンパ腫の浸潤と転移を増加させることが示されています。また、線維芽細胞、神経細胞、癌細胞の移動を促進します。それどころか、細胞の移動とは対照的に、TIAM1誘発細胞の接着も報告されています。さらに、研究では、TIAM1が抗アポトーシスおよび促進促進メカニズムの両方に関与していることが示されています。増加する証拠により、TIAM1の腫瘍形成と転移への寄与が実証されていますが、TIAM1は抗がん特性を持つことができることを示唆しています。現在のレビューでは、細胞シグナル伝達におけるTIAM1の物議を醸す役割に関する現在の知識について説明します。特に、TIAM1の調節、生物学的機能、および癌における含意に焦点を当てます。

The Rho family of GTPases consists of several small proteins that have been described as molecular switches, playing important roles in a wide variety of fundamental cellular processes and in human diseases such as cancer. These proteins, active in the GTP conformation and inactive in the GDP form, are in turn regulated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs), guanine nucleotide activating proteins (GAPs) and guanine dissociation inhibitors (GDIs). Two decades ago, Tiam1 (T-lymphoma invasion and metastasis) was identified as a GEF specific for Rac1 activation, but also for Cdc42 and in a lesser extent RhoA. Acting principally upstream of Rac1, Tiam1 is mainly involved in the regulation of Rac1 mediated signaling pathways including cytoskeletal activities, cell polarity, endocytosis and membrane trafficking, cell migration, adhesion and invasion, cell growth and survival, metastasis and carcinogenesis. However, given the large number of protein interaction domains found in its structure, it is possible that Tiam1 affects cellular processes in another way than through its GEF activity by interactions with other signaling proteins. Due to its functional diversity, Tiam1 is involved in multiple steps of tumorigenesis. As its name suggests, Tiam1 has been shown to increase T-cell lymphoma invasion and metastasis. It also promotes migration of fibroblasts, neuronal and cancer cells. On the contrary, Tiam1-induced cell adhesion has also been described, as opposed to cell migration. Moreover, studies indicate that Tiam1 is involved in both anti-apoptotic and pro-apoptotic mechanisms. While increasing evidence has demonstrated Tiam1's contribution to tumorigenesis and metastasis, others suggest that Tiam1 could have anti-cancer properties. In the present review, we discuss the current knowledge about the controversial roles of Tiam1 in cellular signaling. In particular, we will focus on Tiam1's regulation, its biological functions and implication in cancer.