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背景：リソホスファチジルコリン（LPC）は、酸化低密度リポタンパク質（OXLDL）の主要なリン脂質成分であり、通常、アテローム性動脈硬化、癌、糖尿病などのいくつかのヒト疾患のマーカーとして注目されています。いくつかの研究は、OxLDLがToll様受容体（TLR）シグナル伝達を調節することを示唆しています。ただし、OxLDL粒子に存在し、TLRシグナル伝達をトリガーできるエフェクター分子はまだ明確ではありません。LPCは、以前は敗血症の減衰器および免疫抑制因子として説明されていました。本研究では、TLRを介したシグナル伝達経路の二重変調器としてのLPCの役割を評価しました。 方法論/主要な所見：HEK 293A細胞にTLR発現構築物をトランスフェクトし、異なる脂肪酸鎖の長さと飽和レベルのLPC分子で刺激しました。すべてのLPC分子は、NF-қB活性化とIL-8産生によって評価されるように、TLR4とTLR2-1の両方のシグナル伝達を活性化しました。これらのデータは、腹膜マウスマクロファージの分離された核におけるNF-қB転座のウエスタンブロット分析によって確認されました。ただし、LPCはLPSによって誘導されるTLR4シグナル伝達に対抗しました。この場合、NF-қB転座、一酸化窒素（NO）合成、誘導性一酸化窒素シンターゼ（INOS）の発現がブロックされました。さらに、LPCは、マウスマクロファージでMAPキナーゼP38およびJNKを活性化しましたが、ERKではなく活性化されました。興味深いことに、LPCは腹膜マクロファージでLPS誘発ERK活性化をブロックしましたが、TLRトランスフェクトされた細胞ではブロックされませんでした。 結論/重要性：上記の結果は、LPCが二重活性リガンド分子であることを示しています。TLR4およびTLR2-1を介したシグナル伝達を活性化することにより、古典的な炎症性表現型をトリガーできます。ただし、古典的なTLRリガンドの存在下では、LPCはTLRを介した細胞内反応の一部に対抗し、最終的に抗炎症表現型を誘導します。したがって、LPCは、細胞免疫応答と疾患の進行の調節に役割を果たす可能性があります。
背景：リソホスファチジルコリン（LPC）は、酸化低密度リポタンパク質（OXLDL）の主要なリン脂質成分であり、通常、アテローム性動脈硬化、癌、糖尿病などのいくつかのヒト疾患のマーカーとして注目されています。いくつかの研究は、OxLDLがToll様受容体（TLR）シグナル伝達を調節することを示唆しています。ただし、OxLDL粒子に存在し、TLRシグナル伝達をトリガーできるエフェクター分子はまだ明確ではありません。LPCは、以前は敗血症の減衰器および免疫抑制因子として説明されていました。本研究では、TLRを介したシグナル伝達経路の二重変調器としてのLPCの役割を評価しました。 方法論/主要な所見：HEK 293A細胞にTLR発現構築物をトランスフェクトし、異なる脂肪酸鎖の長さと飽和レベルのLPC分子で刺激しました。すべてのLPC分子は、NF-қB活性化とIL-8産生によって評価されるように、TLR4とTLR2-1の両方のシグナル伝達を活性化しました。これらのデータは、腹膜マウスマクロファージの分離された核におけるNF-қB転座のウエスタンブロット分析によって確認されました。ただし、LPCはLPSによって誘導されるTLR4シグナル伝達に対抗しました。この場合、NF-қB転座、一酸化窒素（NO）合成、誘導性一酸化窒素シンターゼ（INOS）の発現がブロックされました。さらに、LPCは、マウスマクロファージでMAPキナーゼP38およびJNKを活性化しましたが、ERKではなく活性化されました。興味深いことに、LPCは腹膜マクロファージでLPS誘発ERK活性化をブロックしましたが、TLRトランスフェクトされた細胞ではブロックされませんでした。 結論/重要性：上記の結果は、LPCが二重活性リガンド分子であることを示しています。TLR4およびTLR2-1を介したシグナル伝達を活性化することにより、古典的な炎症性表現型をトリガーできます。ただし、古典的なTLRリガンドの存在下では、LPCはTLRを介した細胞内反応の一部に対抗し、最終的に抗炎症表現型を誘導します。したがって、LPCは、細胞免疫応答と疾患の進行の調節に役割を果たす可能性があります。
BACKGROUND: Lysophosphatidylcholine (LPC) is the main phospholipid component of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) and is usually noted as a marker of several human diseases, such as atherosclerosis, cancer and diabetes. Some studies suggest that oxLDL modulates Toll-like receptor (TLR) signaling. However, effector molecules that are present in oxLDL particles and can trigger TLR signaling are not yet clear. LPC was previously described as an attenuator of sepsis and as an immune suppressor. In the present study, we have evaluated the role of LPC as a dual modulator of the TLR-mediated signaling pathway. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: HEK 293A cells were transfected with TLR expression constructs and stimulated with LPC molecules with different fatty acid chain lengths and saturation levels. All LPC molecules activated both TLR4 and TLR2-1 signaling, as evaluated by NF-қB activation and IL-8 production. These data were confirmed by Western blot analysis of NF-қB translocation in isolated nuclei of peritoneal murine macrophages. However, LPC counteracted the TLR4 signaling induced by LPS. In this case, NF-қB translocation, nitric oxide (NO) synthesis and the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) were blocked. Moreover, LPC activated the MAP Kinases p38 and JNK, but not ERK, in murine macrophages. Interestingly, LPC blocked LPS-induced ERK activation in peritoneal macrophages but not in TLR-transfected cells. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: The above results indicate that LPC is a dual-activity ligand molecule. It is able to trigger a classical proinflammatory phenotype by activating TLR4- and TLR2-1-mediated signaling. However, in the presence of classical TLR ligands, LPC counteracts some of the TLR-mediated intracellular responses, ultimately inducing an anti-inflammatory phenotype; LPC may thus play a role in the regulation of cell immune responses and disease progression.
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