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遅延遅延整流器（I（KS））チャネルは、KCNQ1（孔形成）とKCNE1（補助）サブユニットで構成され、人間の心臓の再分極保護区として機能します。I（KS）標的抗アリズム薬の設計には、KCNQ1/KCNE1複合体の詳細な3次元構造が必要です。これは、KVチャネル結晶構造（KCNQ1ホモロジーモデリングのテンプレート）およびKCNE1 NMR構造によって可能になったタスクです。私たちの目標は、KCNQ1/KCNE1モデルを構築し、明示的な脂質/溶媒環境での分子ジナミクスシミュレーションによる相互作用に関する機械的情報を抽出することでした。モデル構築で使用される空間的制約から独立した2つのモデル生成予測を確認することにより、モデルを検証しました。Molecular-Dynamics軌道の詳細な分析では、以前に認識されていないKCNQ1/KCNE1相互作用が明らかになりました。I（KS）チャネル関数の関連性は、電圧クランプ実験によって確認されました。私たちのモデルと分析は、KCNE1がKCNQ1の活性化を遅くする3つのメカニズムを示唆しています。S4でのゲーティングチャージの下向きの動きを促進することにより。また、事前にオープンした活性化状態のチャネルを安定化する細胞外表面にKCNQ1との静電相互作用のネットワークを確立することにより。また、私たちのデータは、KCNE1がKCNQ1細孔コンダクタンスにどのように影響するかを示唆しています。
遅延遅延整流器（I（KS））チャネルは、KCNQ1（孔形成）とKCNE1（補助）サブユニットで構成され、人間の心臓の再分極保護区として機能します。I（KS）標的抗アリズム薬の設計には、KCNQ1/KCNE1複合体の詳細な3次元構造が必要です。これは、KVチャネル結晶構造（KCNQ1ホモロジーモデリングのテンプレート）およびKCNE1 NMR構造によって可能になったタスクです。私たちの目標は、KCNQ1/KCNE1モデルを構築し、明示的な脂質/溶媒環境での分子ジナミクスシミュレーションによる相互作用に関する機械的情報を抽出することでした。モデル構築で使用される空間的制約から独立した2つのモデル生成予測を確認することにより、モデルを検証しました。Molecular-Dynamics軌道の詳細な分析では、以前に認識されていないKCNQ1/KCNE1相互作用が明らかになりました。I（KS）チャネル関数の関連性は、電圧クランプ実験によって確認されました。私たちのモデルと分析は、KCNE1がKCNQ1の活性化を遅くする3つのメカニズムを示唆しています。S4でのゲーティングチャージの下向きの動きを促進することにより。また、事前にオープンした活性化状態のチャネルを安定化する細胞外表面にKCNQ1との静電相互作用のネットワークを確立することにより。また、私たちのデータは、KCNE1がKCNQ1細孔コンダクタンスにどのように影響するかを示唆しています。
The slow delayed rectifier (I(KS)) channel is composed of KCNQ1 (pore-forming) and KCNE1 (auxiliary) subunits, and functions as a repolarization reserve in the human heart. Design of I(KS)-targeting anti-arrhythmic drugs requires detailed three-dimensional structures of the KCNQ1/KCNE1 complex, a task made possible by Kv channel crystal structures (templates for KCNQ1 homology-modeling) and KCNE1 NMR structures. Our goal was to build KCNQ1/KCNE1 models and extract mechanistic information about their interactions by molecular-dynamics simulations in an explicit lipid/solvent environment. We validated our models by confirming two sets of model-generated predictions that were independent from the spatial restraints used in model-building. Detailed analysis of the molecular-dynamics trajectories revealed previously unrecognized KCNQ1/KCNE1 interactions, whose relevance in I(KS) channel function was confirmed by voltage-clamp experiments. Our models and analyses suggest three mechanisms by which KCNE1 slows KCNQ1 activation: by promoting S6 bending at the Pro hinge that closes the activation gate; by promoting a downward movement of gating charge on S4; and by establishing a network of electrostatic interactions with KCNQ1 on the extracellular surface that stabilizes the channel in a pre-open activated state. Our data also suggest how KCNE1 may affect the KCNQ1 pore conductance.
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