PFKFB3遮断による解糖の部分的かつ一時的な減少は、病理学的血管新生を減少させます

病理学的血管新生を対象とした戦略は、主に血管内皮成長因子（VEGF）のブロックに焦点を合わせてきましたが、耐性と不十分な有効性は成功を制限し、代替の抗血管新生戦略を義務付けています。最近、解糖活性化ホスホフルクトキナーゼ-2/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ3（PFKFB3）が血管の形成を促進したが、PFKFB3遮断の抗血管新生治療の可能性を調査しなかったという遺伝的証拠を提供しました。ここでは、小分子3-（3-ピリジニル）-1-（4-ピリジニル）-2-Propen-1-One（3PO）によるPFKFB3の遮断が、内皮細胞（EC）スフェロイド、ゼブラフィッシュ胚、およびECポストマウス網膜の網膜網膜の植物性網を抑制した容器における血管発芽を減少させたことを示しています。3POはまた、ノッチまたはVEGF受容体1（VEGFR1）の阻害によって誘発される血管過骨分岐を抑制し、VEGF遮断の抗血管新生効果を増幅しました。3POはin vivoでの分糖を部分的かつ一時的にしか減少させませんでしたが、これにより、眼および炎症モデルの病理学的血管新生を減少させるのに十分でした。これらの洞察は、治療的な抗血管新生の機会を提供する可能性があります。

Strategies targeting pathological angiogenesis have focused primarily on blocking vascular endothelial growth factor (VEGF), but resistance and insufficient efficacy limit their success, mandating alternative antiangiogenic strategies. We recently provided genetic evidence that the glycolytic activator phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3) promotes vessel formation but did not explore the antiangiogenic therapeutic potential of PFKFB3 blockade. Here, we show that blockade of PFKFB3 by the small molecule 3-(3-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)-2-propen-1-one (3PO) reduced vessel sprouting in endothelial cell (EC) spheroids, zebrafish embryos, and the postnatal mouse retina by inhibiting EC proliferation and migration. 3PO also suppressed vascular hyperbranching induced by inhibition of Notch or VEGF receptor 1 (VEGFR1) and amplified the antiangiogenic effect of VEGF blockade. Although 3PO reduced glycolysis only partially and transiently in vivo, this sufficed to decrease pathological neovascularization in ocular and inflammatory models. These insights may offer therapeutic antiangiogenic opportunities.