小分子活性化因子によるAMPK調節の構造的基礎

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、ATPと比較してAMP/ADP濃度の増加を検知および応答することにより、細胞エネルギーバランスの調節において主要な役割を果たします。AMPの結合は、酵素のアロステリック活性化とAMPまたはADPのいずれかの結合を引き起こし、キナーゼの活性化ループ内のスレオニン172のリン酸化を促進および維持します。AMPKは、2型糖尿病や最近ではがんを含む代謝疾患の潜在的な治療標的としての広範な関心を集めています。多くの直接的なAMPKアクティベーターは、代謝疾患の治療に有益な効果があると報告されていますが、AMPKへの活性化因子結合の構造的基礎はありませんでした。ここでは、キナーゼドメインと炭水化物結合モジュールの間の部位で結合する小分子活性化因子と複合体のヒトAMPKの結晶構造を示し、これら2つの成分間の相互作用を安定化します。活性化因子結合ポケットの性質は、AMPKの生理学的調節における追加の、まだ正体不明の代謝物の関与を示唆しています。重要なことに、この構造は、代謝障害の治療のためのAMPKの小分子活性化因子の設計に新しい機会を提供することです。

AMP-activated protein kinase (AMPK) plays a major role in regulating cellular energy balance by sensing and responding to increases in AMP/ADP concentration relative to ATP. Binding of AMP causes allosteric activation of the enzyme and binding of either AMP or ADP promotes and maintains the phosphorylation of threonine 172 within the activation loop of the kinase. AMPK has attracted widespread interest as a potential therapeutic target for metabolic diseases including type 2 diabetes and, more recently, cancer. A number of direct AMPK activators have been reported as having beneficial effects in treating metabolic diseases, but there has been no structural basis for activator binding to AMPK. Here we present the crystal structure of human AMPK in complex with a small molecule activator that binds at a site between the kinase domain and the carbohydrate-binding module, stabilising the interaction between these two components. The nature of the activator-binding pocket suggests the involvement of an additional, as yet unidentified, metabolite in the physiological regulation of AMPK. Importantly, the structure offers new opportunities for the design of small molecule activators of AMPK for treatment of metabolic disorders.