セフトロザン/タゾバクタム：多剤耐性グラム陰性菌に対する活性との新規セファロスポリン/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ

Ceftolozaneは、複雑な尿路感染症（Cutis）、複雑な腹部内感染症（CIAIS）、および人工呼吸器関連の細菌性肺炎（VABP）の治療のために現在β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムで発達している新規セファロスポリンです。Ceftolozaneの化学構造は、Cephem Nucleusの3位の修正された側鎖を除き、Ceftazidimeの化学構造と類似しており、強力な抗条性活性を付与します。β-ラクタムとして、その作用のメカニズムは、ペニシリン結合タンパク質（PBPS）の阻害です。Ceftolozaneは、古典的なβ-ラクタマーゼ（TEM-1およびSHV-1など）を抱えているものを含むグラム陰性菌に対する活性の増加を示しますが、セフタジジムやセフトリアキソンなどの他のオキシミノ - セファロスポリンと同様に、拡張によって拡張されます。スペクトラムβ-ラクタマーゼ（ESBLS）およびカルバペネマーゼ。タゾバクタムの添加により、Ceftolozaneの活動が拡張され、ほとんどのESBL生産者と一部の嫌気性種が含まれます。Ceftolozaneは、その強力な活性と緑膿菌と比較して、他のセファロスポリンと区別されます。これには、カルバペネム、ピペラシリン/タゾバクタム、セフタジジダイ耐性分離株などのさまざまな薬物耐性表現型が含まれます。その反義理の活動は、排出ポンプを含む緑膿菌が採用した多数の耐性メカニズムを回避する能力に起因しています。Ceftolozaneは、タゾバクタムの同時投与の影響を受けない線形薬物動態を示しています。具体的には、線形除去を伴う2つのコンパートメントモデルに従います。250〜2,000 mgの範囲の1時間の静脈内注入に及ぶ単回投与に続いて、セフトロザンは2.3時間（範囲1.9〜2.6時間）の平均血漿半減期を表示します。17.6 L、および102.4 mL/minの平均クリアランス。低血漿タンパク質結合（20％）が示され（20％）、主に尿排泄（≥92％）を介して排除され、クレアチニンクリアランス<50 mL/minの患者の用量調整が必要になる場合があります。タイムキルの実験と動物感染モデルは、セフトロザンのin vivo効果と最もよく相関する薬物動態性疾患性指数が、自由血漿薬物濃度が特定の病原体の最小阻害濃度を超える時間の割合であることを実証しています（％ft>）、β-ラクタムの予想通り。CutisとCiaisの設定でCeftolozane±タゾバクタムを評価するために、2相II臨床試験が実施されました。1つの試験では、8時間ごとにセフトロザン1,000 mg（Q8H）と、腎lone腎炎を含むCutiの治療におけるセフタジジム1,000 mg Q8Hを比較し、7-10日間の治療後の同様の微生物学的および臨床的結果を実証しました。、 それぞれ。CIAIの治療におけるメロペネム1,000 mg Q8Hと比較して、Ceftolozane/Tazobactam 1,000/500 mgとメトロニダゾール500 mg Q8Hを比較した2回目の試験が実施されました。多くのフェーズIとフェーズIIの研究では、セフトロザンが良好な安全性と忍容性のプロファイルを持っていることが報告されています。これは、他のセファロスポリンのそれと一致しています。結論として、セフトロザンは、緑膿菌を含むMDR生物との活性を持つ新しいセファロスポリンです。タゾバクタムは、ESBLを含むβ-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌のスペクトルを拡大することを可能にします。Ceftolozane/Tazobactamの潜在的な役割には、耐性グラム陰性生物（ESBLなど）による感染が疑われる経験療法が含まれます。さらに、Ceftolozane/Tazobactamは、治療不全後、またはGRAM陰性菌を産生するESBLSによる記録された感染症の後、第3世代のセファロスポリンに対する代替療法を表している可能性があります。最後に、MDR株を含むペフトロザン/タゾバクタム対緑膿菌の活性の増加は、この薬剤による緑膿菌感染の疑いと記録の治療につながる可能性があります。現在、Ceftolozane/Tazobactamは、CUTI、CIAI、およびVABPの治療に関する3つの第3相試験で評価されています。

Ceftolozane is a novel cephalosporin currently being developed with the β-lactamase inhibitor tazobactam for the treatment of complicated urinary tract infections (cUTIs), complicated intra-abdominal infections (cIAIs), and ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP). The chemical structure of ceftolozane is similar to that of ceftazidime, with the exception of a modified side-chain at the 3-position of the cephem nucleus, which confers potent antipseudomonal activity. As a β-lactam, its mechanism of action is the inhibition of penicillin-binding proteins (PBPs). Ceftolozane displays increased activity against Gram-negative bacilli, including those that harbor classical β-lactamases (e.g., TEM-1 and SHV-1), but, similar to other oxyimino-cephalosporins such as ceftazidime and ceftriaxone, it is compromised by extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) and carbapenemases. The addition of tazobactam extends the activity of ceftolozane to include most ESBL producers as well as some anaerobic species. Ceftolozane is distinguished from other cephalosporins by its potent activity versus Pseudomonas aeruginosa, including various drug-resistant phenotypes such as carbapenem, piperacillin/tazobactam, and ceftazidime-resistant isolates, as well as those strains that are multidrug-resistant (MDR). Its antipseudomonal activity is attributed to its ability to evade the multitude of resistance mechanisms employed by P. aeruginosa, including efflux pumps, reduced uptake through porins and modification of PBPs. Ceftolozane demonstrates linear pharmacokinetics unaffected by the coadministration of tazobactam; specifically, it follows a two-compartmental model with linear elimination. Following single doses, ranging from 250 to 2,000 mg, over a 1-h intravenous infusion, ceftolozane displays a mean plasma half-life of 2.3 h (range 1.9-2.6 h), a steady-state volume of distribution that ranges from 13.1 to 17.6 L, and a mean clearance of 102.4 mL/min. It demonstrates low plasma protein binding (20 %), is primarily eliminated via urinary excretion (≥92 %), and may require dose adjustments in patients with a creatinine clearance <50 mL/min. Time-kill experiments and animal infection models have demonstrated that the pharmacokinetic-pharmacodynamic index that is best correlated with ceftolozane's in vivo efficacy is the percentage of time in which free plasma drug concentrations exceed the minimum inhibitory concentration of a given pathogen (%fT >MIC), as expected of β-lactams. Two phase II clinical trials have been conducted to evaluate ceftolozane ± tazobactam in the settings of cUTIs and cIAIs. One trial compared ceftolozane 1,000 mg every 8 h (q8h) versus ceftazidime 1,000 mg q8h in the treatment of cUTI, including pyelonephritis, and demonstrated similar microbiologic and clinical outcomes, as well as a similar incidence of adverse effects after 7-10 days of treatment, respectively. A second trial has been conducted comparing ceftolozane/tazobactam 1,000/500 mg and metronidazole 500 mg q8h versus meropenem 1,000 mg q8h in the treatment of cIAI. A number of phase I and phase II studies have reported ceftolozane to possess a good safety and tolerability profile, one that is consistent with that of other cephalosporins. In conclusion, ceftolozane is a new cephalosporin with activity versus MDR organisms including P. aeruginosa. Tazobactam allows the broadening of the spectrum of ceftolozane versus β-lactamase-producing Gram-negative bacilli including ESBLs. Potential roles for ceftolozane/tazobactam include empiric therapy where infection by a resistant Gram-negative organism (e.g., ESBL) is suspected, or as part of combination therapy (e.g., with metronidazole) where a polymicrobial infection is suspected. In addition, ceftolozane/tazobactam may represent alternative therapy to the third-generation cephalosporins after treatment failure or for documented infections due to Gram-negative bacilli producing ESBLs. Finally, the increased activity of ceftolozane/tazobactam versus P. aeruginosa, including MDR strains, may lead to the treatment of suspected and documented P. aeruginosa infections with this agent. Currently, ceftolozane/tazobactam is being evaluated in three phase III trials for the treatment of cUTI, cIAI, and VABP.