真核生物翻訳開始阻害剤のパチーミンA標的EIF4Aの潜在的な抗がん剤としての第2世代誘導体

一連のパティアミンA（1）誘導体は、構造/活動関係（SAR）研究のために合成され、これらの翻訳阻害剤の作用メカニズムに関する現在の情報に基づいて、前世代の類似体の選択が再評価されました。C19-C22 Z、e-dieneおよび前述の単純化されたDes-Methyl、des-Amino Pateamine A（dmdapata、2）の変化に焦点を当てた新世代の誘導体の構造修飾。誘導体は、細胞培養における抗増殖活性、およびin vitroでの哺乳類のキャップ依存性翻訳の阻害についてテストされました。活性は、マクロライドの剛性と立体構造、および側鎖の機能に大きく依存していました。唯一の忍容性の高い置換は、2のサイドチェーンにあるN、N-ジメチルアミノ基の他の三次アミン群との置き換えでした。ここで報告されたSARは、この部位が将来の研究で修正され、血清安定性、細胞型特異性、および/または急速に増殖する細胞に対する特異性を改善することを示唆しています。

A series of pateamine A (1) derivatives were synthesized for structure/activity relationship (SAR) studies and a selection of previous generation analogs were re-evaluated based on current information regarding the mechanism of action of these translation inhibitors. Structural modifications in the new generation of derivatives focused on alterations to the C19-C22 Z,E-diene and the trienyl side chain of the previously described simplified, des-methyl, des-amino pateamine A (DMDAPatA, 2). Derivatives were tested for anti-proliferative activity in cell culture and for inhibition of mammalian cap-dependent translation in vitro. Activity was highly dependent on the rigidity and conformation of the macrolide and the functionality of the side chain. The only well tolerated substitutions were replacement of the N,N-dimethyl amino group found on the side chain of 2 with other tertiary amine groups. SAR reported here suggests that this site may be modified in future studies to improve serum stability, cell-type specificity, and/or specificity towards rapidly proliferating cells.