劣性癌遺伝子は、機能的なパラログと否定的な遺伝的相互作用に従事します

がんの遺伝的不均一性は、治療標的としてスクリーニングされる分子決定因子の幅広いレパートリーを提供します。ここでは、ドライバーの機能喪失変異（劣性癌遺伝子）とその機能的に冗長なパラログとの遺伝子間の負の遺伝的相互作用を活用することにより、潜在的な抗がん標的を特定します。追加のコピーを含む劣性遺伝子を特定し、3つのパラログのペアで予測を実験的にテストします。2つの癌遺伝子（SMARCA4およびCDH1）とそれらの対応するパラログ（SMARCA2およびCDH3）の間のデジャニック陰性相互作用を確認します。さらに、がん遺伝子DNMT3A、その機能的パラログDNMT3Bと、他の唯一のヒトDNAメチラーゼドメインをコードする3番目の遺伝子DNMT1との間の三重性負の相互作用を特定します。私たちの研究は合成致死の他の原因を排除していませんが、癌遺伝子の機能的に冗長なパラログが抗がん療法の標的になる可能性があることを示唆しています。

Cancer genetic heterogeneity offers a wide repertoire of molecular determinants to be screened as therapeutic targets. Here, we identify potential anticancer targets by exploiting negative genetic interactions between genes with driver loss-of-function mutations (recessive cancer genes) and their functionally redundant paralogs. We identify recessive genes with additional copies and experimentally test our predictions on three paralogous pairs. We confirm digenic negative interactions between two cancer genes (SMARCA4 and CDH1) and their corresponding paralogs (SMARCA2 and CDH3). Furthermore, we identify a trigenic negative interaction between the cancer gene DNMT3A, its functional paralog DNMT3B, and a third gene, DNMT1, which encodes the only other human DNA-methylase domain. Although our study does not exclude other causes of synthetic lethality, it suggests that functionally redundant paralogs of cancer genes could be targets in anticancer therapy.