選択的ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害剤であるDW09849は、PI3Kシグナル伝達を防ぎ、発癌性変異P110α（H1047R）を含む細胞の増殖を優先的に阻害します。

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、αアイソフォーム（PI3Kα）は、細胞代謝、成長、および増殖に重要な役割を果たし、有望な抗がん標的として検証されています。新しいPI3Kα選択的阻害剤を検索するために、DWシリーズ化合物を設計および合成して、親化合物PIK-75 [2-メチル-5-Nitro-1-ベンゼンスルホン酸2- [2-メチル-5-Nitro-1-ベンゼンスルホン酸2- [（6-ブロモイミダゾ[1,2-A]ピリジン-3-イル）メチレン] -1-メチルヒドラジド]。これは、PI3Kαを選択的に標的とすることが報告された。DWシリーズという名前の一連の化合物は、PI3Kαのキナーゼ活性をPI3K関連のプロテインキナーゼに対するほとんど活性と15個のチロシンキナーゼのパネルに対して強く阻害しました。PIK-75と同様に、DWシリーズ化合物は、4つのクラスI PI3Kアイソフォームの間でPI3Kαを阻害するよりも強力でしたが、代表的な化合物DW09849 [（e）-N ' - （（6-Bromoimidazo [1,2-A]ピリジン-3-yl）メチレン）-N-エチル-2-メチル-5-ニトロベンゾヒドラジド]は、PIK-75と比較して異なる結合モードを示しました。DWシリーズ化合物は、PIK-75と比較して50％阻害濃度（IC50）で横紋筋腫rh30細胞の増殖を阻害しましたが、細胞の文脈でPI3Kシグナル伝達を阻害するためにPIK-75よりも選択的でした。特に、DW09849は、RH30細胞のPI3K/プロテインキナーゼBシグナル伝達を有意かつ持続的にブロックし、その結果、G1相でRH30細胞を停止させました。さらに、DW09849は、p110αH1047Rの発癌性変異を抱える形質転換されたRK3E/HR細胞の増殖とクローン形成を選択的に抑制しました。分子ドッキング刺激。これらの結果は、DWシリーズ化合物、特にDW09849がPIK-75よりもターゲットオフ効果の低いPI3Kαを選択的に標的とすることが、癌療法のための新しい特異的PI3Kα阻害剤の設計と発見の新しい手がかりを提供することを示唆しています。

Phosphatidylinositol 3-kinase, α isoform (PI3Kα) plays essential roles in cell metabolism, growth, and proliferation and has been validated as a promising anticancer target. In an effort to search for new PI3Kα-selective inhibitors, DW series compounds were designed and synthesized aiming to reduce the off-target effects of their parent compound PIK-75 [2-methyl-5-nitro-1-benzenesulfonic acid 2-[(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene]-1-methylhydrazide], which was reported to selectively target PI3Kα. A series of compounds named DW series potently inhibited the kinase activity of PI3Kα with little activity against PI3K-related protein kinases and a panel of 15 tyrosine kinases. Similar to PIK-75, DW series compounds were more potent to inhibit PI3Kα among four class I PI3K isoforms, whereas a representative compound DW09849 [(E)-N'-((6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene)-N-ethyl-2-methyl-5-nitrobenzohydrazide] displayed distinct binding mode compared with PIK-75. Although DW series compounds inhibited proliferation of rhabdomyosarcoma RH30 cells at elevated 50% inhibitory concentrations (IC50) in comparison with PIK-75, they were more selective than PIK-75 to inhibit PI3K signaling in the cellular context. In particular, DW09849 significantly and persistently blocked PI3K/protein kinase B signaling in RH30 cells, which consequently arrested RH30 cells in the G1 phase. Moreover, DW09849 selectively suppressed the proliferation and clonogenesis of transformed RK3E/HR cells harboring oncogenic mutation of p110α H1047R, as well as a panel of human breast cancer cells containing mutated PI3Kα, which is consistent with the finding that DW09849 demonstrated preference against H1047R mutated PI3Kα in molecular docking stimulation. These results suggest that DW series compounds, especially DW09849, selectively targeting PI3Kα with less off-target effects than PIK-75, provide new clues for the design and discovery of new specific PI3Kα inhibitors for cancer therapy.