著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
GAT107、ラセミ4-（4-ブロモフェニル）-3A、4,5,9B-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[C]キノリン-8-スルホンアミドの（+） - エナンチオマーは、の強い陽性アロステリックモジュレーター（PAM）です内因性アロステリックアゴニスト活性を持つオルソステリックアゴニストによるα7ニコチン性アセチルコリン受容体（NACHR）活性化。電気生理学的研究でGAT107によって生成された直接的な活性化は、GAT107が溶液中に自由に拡散可能である限り、GAT107によってプライミングされた増強活動がドラッグウォッシュアウト後30分以上持続する可能性がある限り観察されます。直接的な活性化は、α7NACHR拮抗薬メチルリカコニチンに敏感ですが、プライミングされた増強はそうではありません。データは、2つの異なるサイトから生じるGAT107アクティビティと一致しています。PAMとオルソステリックリガンドの結合との結合には、オルソステリック結合部位の相補面のサブユニットインターフェイスにあるトリプトファン55（TRP-55）が必要であることを示します。TRP-55の変異は、GAT107によって生成される直接的な活性化を増加させ、アロステリックとオルソステリックの結合部位間の相乗効果を低減または防止するため、これらの変異体は、野生の活性化を活性化しないPNU-120596やTQSなどの他のPAMによっても直接活性化できます。- オルソステリックアゴニストが存在しない場合のタイプα7。Y93C変異体はオルソステリックアゴニストに鈍感であるが、GAT107に反応するため、Tyr-93はオルソステリック活性化の重要な要素として特定します。我々のデータは、α7NACHRのオルソステリックとアロステリックの両方の活性化には、細胞外ドメインのサブユニット間の界面で協調活動が必要であることを示しています。これらの協同効果は重要な芳香族残基に依存しており、TRP-55の変異はオルソステリックアゴニストの要件に課される抑制を減少させますが、Tyr-93はサブユニット間でオーソステリックの活性化と脱感作の両方を実施できます。
GAT107、ラセミ4-（4-ブロモフェニル）-3A、4,5,9B-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[C]キノリン-8-スルホンアミドの（+） - エナンチオマーは、の強い陽性アロステリックモジュレーター（PAM）です内因性アロステリックアゴニスト活性を持つオルソステリックアゴニストによるα7ニコチン性アセチルコリン受容体（NACHR）活性化。電気生理学的研究でGAT107によって生成された直接的な活性化は、GAT107が溶液中に自由に拡散可能である限り、GAT107によってプライミングされた増強活動がドラッグウォッシュアウト後30分以上持続する可能性がある限り観察されます。直接的な活性化は、α7NACHR拮抗薬メチルリカコニチンに敏感ですが、プライミングされた増強はそうではありません。データは、2つの異なるサイトから生じるGAT107アクティビティと一致しています。PAMとオルソステリックリガンドの結合との結合には、オルソステリック結合部位の相補面のサブユニットインターフェイスにあるトリプトファン55（TRP-55）が必要であることを示します。TRP-55の変異は、GAT107によって生成される直接的な活性化を増加させ、アロステリックとオルソステリックの結合部位間の相乗効果を低減または防止するため、これらの変異体は、野生の活性化を活性化しないPNU-120596やTQSなどの他のPAMによっても直接活性化できます。- オルソステリックアゴニストが存在しない場合のタイプα7。Y93C変異体はオルソステリックアゴニストに鈍感であるが、GAT107に反応するため、Tyr-93はオルソステリック活性化の重要な要素として特定します。我々のデータは、α7NACHRのオルソステリックとアロステリックの両方の活性化には、細胞外ドメインのサブユニット間の界面で協調活動が必要であることを示しています。これらの協同効果は重要な芳香族残基に依存しており、TRP-55の変異はオルソステリックアゴニストの要件に課される抑制を減少させますが、Tyr-93はサブユニット間でオーソステリックの活性化と脱感作の両方を実施できます。
GAT107, the (+)-enantiomer of racemic 4-(4-bromophenyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinoline-8-sulfonamide, is a strong positive allosteric modulator (PAM) of α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) activation by orthosteric agonists with intrinsic allosteric agonist activities. The direct activation produced by GAT107 in electrophysiological studies is observed only as long as GAT107 is freely diffusible in solution, although the potentiating activity primed by GAT107 can persist for over 30 min after drug washout. Direct activation is sensitive to α7 nAChR antagonist methyllycaconitine, although the primed potentiation is not. The data are consistent with GAT107 activity arising from two different sites. We show that the coupling between PAMs and the binding of orthosteric ligands requires tryptophan 55 (Trp-55), which is located at the subunit interface on the complementary surface of the orthosteric binding site. Mutations of Trp-55 increase the direct activation produced by GAT107 and reduce or prevent the synergy between allosteric and orthosteric binding sites, so that these mutants can also be directly activated by other PAMs such as PNU-120596 and TQS, which do not activate wild-type α7 in the absence of orthosteric agonists. We identify Tyr-93 as an essential element for orthosteric activation, because Y93C mutants are insensitive to orthosteric agonists but respond to GAT107. Our data show that both orthosteric and allosteric activation of α7 nAChR require cooperative activity at the interface between the subunits in the extracellular domain. These cooperative effects rely on key aromatic residues, and although mutations of Trp-55 reduce the restraints placed on the requirement for orthosteric agonists, Tyr-93 can conduct both orthosteric activation and desensitization among the subunits.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。