複素環式GABAカルボキシル酸バイオソステルを使用したGABAA受容体のオルソステリック結合部位を調査する

イオノトロピックGABAA受容体（GABAAR）は、中枢神経系に広く分布しており、そこでは多くの生理学的および病理学的プロセスで重要な役割を果たしています。GABAARの高度な構造的不均一性が明らかになり、選択的で強力なGABAARアゴニストを開発するために広範な努力が払われました。このレビューでは、GABAAR地域内のヘテロサイクリックカルボン酸バイオイソステルの使用を調査しています。3-ヒドロキシイソオキサゾール、3-ヒドロキシイソオキサゾリン、3-ヒドロキシイソチアゾール、および1および3-ヒドロキシピラゾールの輪を含むいくつかのヘテロサイクルが使用されており、オルソステリック縛り部位をマッピングしています。GABAの分子におけるカルボン酸のバイオソステリック置換に適した、それらを不均一な部分の物理化学的特性について説明します。不均一な足場の合成のためのさまざまな合成戦略が利用可能です。同様に、不均一な足場の特定の位置に置換基を導入する方法は、マスコモール/GABAのコア足場の近くにあるオルソステリック結合ポケットの異なる領域の調査を促進します。ファーマコフォアモデルから受容体相同性モデルまで、構造モデルの開発は、結合の分子基盤についてより多くの洞察を提供しました。受容体相同性モデルと提示された構造活性との関係にドッキングするリガンド受容体を使用することにより、このレビューでカバーされている不循環GABA類似体についても同様の結合モードが提案されています。類似体と結合ポケットとの間の相互作用のネットワークは、代替物の余地がなく、アゴニストの立体構造の場合、GABAARオルソステリック結合部位の限られたスペースを下回っています。

The ionotropic GABAA receptors (GABAARs) are widely distributed in the central nervous system where they play essential roles in numerous physiological and pathological processes. A high degree of structural heterogeneity of the GABAAR has been revealed and extensive effort has been made to develop selective and potent GABAAR agonists. This review investigates the use of heterocyclic carboxylic acid bioisosteres within the GABAAR area. Several heterocycles including 3-hydroxyisoxazole, 3-hydroxyisoxazoline, 3-hydroxyisothiazole, and the 1- and 3-hydroxypyrazole rings have been employed in order to map the orthosteric binding site. The physicochemical properties of the heterocyclic moieties making them suitable for bioisosteric replacement of the carboxylic acid in the molecule of GABA are discussed. A variety of synthetic strategies for synthesis of the heterocyclic scaffolds are available. Likewise, methods for introduction of substituents into specific positions of the heterocyclic scaffolds facilitate the investigation of different regions in the orthosteric binding pocket in close vicinity of the core scaffolds of muscimol/GABA. The development of structural models, from pharmacophore models to receptor homology models, has provided more insight into the molecular basis for binding. Similar binding modes are proposed for the heterocyclic GABA analogues covered in this review by use of ligand-receptor docking into the receptor homology model and the presented structure-activity relationships. A network of interactions between the analogues and the binding pocket is leaving no room for substituents and underline the limited space in the GABAAR orthosteric binding site when in the agonist conformation.