クリプトスポリジウム症のマウスモデルにおけるIMPデヒドロゲナーゼ阻害剤の検証

クリプトスポリジウム寄生虫は、発展途上国の下痢と​​栄養失調の主な原因であり、先進国の水媒介性疾患の頻繁な原因、および潜在的なバイオテロリズムエージェントです。現在、利用可能な治療法は限られており、クリプトスポリジウムの創薬はほとんど失敗しています。その結果、生体内有効性に必要な薬物動態特性は確立されていません。私たちは、IMPデヒドロゲナーゼ（CPIMPDH）を標的とするクリプトスポリジウム創薬プログラムに従事しています。ここでは、インターロイキン-12（IL-12）ノックアウトマウスモデルにおけるCPIMPDHの8つの強力で選択的阻害剤の活性を報告します。2つの化合物が有意な抗パラシティック活性を示し、CPIMPDHを薬物標的として検証しました。最高の化合物であるp131（250 mg/kgの体重/日）は、1回の用量で投与され、3回の1日用量で投与されたときにパロモマイシンよりも優れたパロモマイシン（2,000 mg/kg/日）と同等に機能しました。1つの化合物A110は、クリプトスポリジウム感染を促進するように見えました。8つの化合物の薬物動態、取り込み、および透過性特性を測定しました。P131は全身分布が最も低かったが、腸細胞内で高濃度に蓄積した。A110の全身分布は最高でした。これらの観察結果は、体系的な分布が必要ではなく、in vivo抗パラシティック活動に対して責任がある可能性があることを示唆しています。興味深いことに、A110は、p131またはビヒクルのみで観察されなかった糞便微生物叢の特定の変化を引き起こしました。このような変化は、A110が寄生虫血症をどのように促進するかを説明するかもしれません。集合的に、これらの観察結果は、抗クリプト胞子療法の開発のための青写真を示唆しています。

Cryptosporidium parasites are a major cause of diarrhea and malnutrition in the developing world, a frequent cause of waterborne disease in the developed world, and a potential bioterrorism agent. Currently, available treatment is limited, and Cryptosporidium drug discovery remains largely unsuccessful. As a result, the pharmacokinetic properties required for in vivo efficacy have not been established. We have been engaged in a Cryptosporidium drug discovery program targeting IMP dehydrogenase (CpIMPDH). Here, we report the activity of eight potent and selective inhibitors of CpIMPDH in the interleukin-12 (IL-12) knockout mouse model, which mimics acute human cryptosporidiosis. Two compounds displayed significant antiparasitic activity, validating CpIMPDH as a drug target. The best compound, P131 (250 mg/kg of body weight/day), performed equivalently to paromomycin (2,000 mg/kg/day) when administered in a single dose and better than paromomycin when administered in three daily doses. One compound, A110, appeared to promote Cryptosporidium infection. The pharmacokinetic, uptake, and permeability properties of the eight compounds were measured. P131 had the lowest systemic distribution but accumulated to high concentrations within intestinal cells. A110 had the highest systemic distribution. These observations suggest that systemic distribution is not required, and may be a liability, for in vivo antiparasitic activity. Intriguingly, A110 caused specific alterations in fecal microbiota that were not observed with P131 or vehicle alone. Such changes may explain how A110 promotes parasitemia. Collectively, these observations suggest a blueprint for the development of anticryptosporidial therapy.