TGF-βシグナル伝達の減衰は、合成マウスモデルにおける間葉系のような乳腺腫瘍細胞株の腫瘍進行をサポートします

以前の研究では、TGF-βが転移性間葉系様乳癌細胞の腫瘍プロモーターとして機能し、TGF-β阻害剤がこれらのモデルのいくつかで腫瘍の進行を効果的に排除できることが示唆されています。ここでは、遺伝的および薬理学的アプローチの使用に関する新しい観察結果を報告し、マウス乳腺細胞注射モデルでは、合成および免疫妥協したマウスの両方において報告します。MMTV-PYMT由来PY8119のTGF-β受容体II（TβRII）ノックダウン、間葉系様マウス乳房腫瘍細胞株は、合成背景の矯正腫瘍成長の可能性が増加し、免疫の背景に同様の傾向が増加することがわかりました。小分子TGF-β受容体Iキナーゼ阻害剤による全身治療は、PY8119細胞の心臓内接種後の遠隔臓器の転移コロニー形成の増加への傾向を誘発し、MMTV-Pymt腫瘍にも由来する管腔様Py230細胞のコロニー形成にほとんど影響を与えませんでした。まとめると、我々のデータは、間葉系様乳腺腫瘍におけるTGF-βシグナル伝達の減衰が必ずしも悪性の可能性を阻害しないことを示唆しており、抗TGF-β治療介入は、機能性TGF-βシグナル伝達の指示を伴う腫瘍の分子マーカーの同定においてより正確な精度を必要とすることを示唆しています。

Previous studies have suggested that TGF-β functions as a tumor promoter in metastatic, mesenchymal-like breast cancer cells and that TGF-β inhibitors can effectively abrogate tumor progression in several of these models. Here we report a novel observation with the use of genetic and pharmacological approaches, and murine mammary cell injection models in both syngeneic and immune compromised mice. We found that TGF-β receptor II (TβRII) knockdown in the MMTV-PyMT derived Py8119, a mesenchymal-like murine mammary tumor cell line, resulted in increased orthotopic tumor growth potential in a syngeneic background and a similar trend in an immune compromised background. Systemic treatment with a small-molecule TGF-β receptor I kinase inhibitor induced a trend towards increased metastatic colonization of distant organs following intracardiac inoculation of Py8119 cells, with little effect on the colonization of luminal-like Py230 cells, also derived from MMTV-PyMT tumors. Taken together, our data suggest that the attenuation of TGF-β signaling in mesenchymal-like mammary tumors does not necessarily inhibit their malignant potential, and anti-TGF-β therapeutic intervention requires greater precision in identifying molecular markers in tumors with an indication of functional TGF-β signaling.