ナイアシン/ブチレート受容体GPR109Aは、細胞生存を阻害することにより乳腺腫瘍形成を抑制します

GPR109Aは、Gタンパク質共役受容体であり、ナイアシンと酪酸によって活性化されます。結腸細胞の活性化と、GPR109Aは抗炎症経路を増強し、アポトーシスを誘導し、炎症誘発性結腸癌から保護します。対照的に、ケラチノサイトのGPR109Aの活性化は、COX-2依存性炎症シグナル伝達の活性化によりフラッシングを誘導し、受容体の発現はヒトの表皮癌で上方制御されます。したがって、細胞の文脈と組織に応じて、GPR109Aは腫瘍抑制因子または腫瘍プロモーターとして機能します。しかし、乳腺上皮におけるこの受容体の発現状態と機能的意味は不明です。ここでは、GPR109Aが正常な乳腺組織で発現しており、ホルモン受容体の状態に関係なく、その発現はヒト原発性乳房腫瘍組織、乳癌細胞株、および3つの異なるムニン乳腺腫瘍モデルの腫瘍組織で沈黙することを示しています。ヒト乳癌細胞株におけるこの受容体の機能的発現は、環状AMP産生を減少させ、アポトーシスを誘導し、コロニー形成と乳腺腫瘍の成長をブロックします。トランスクリプトーム分析により、GPR109A活性化は、ヒト乳癌細胞における細胞生存と抗アポトーシスシグナル伝達に関与する遺伝子を阻害することが明らかになりました。さらに、マウスにおけるGPR109Aの削除は、腫瘍の発生率を増加させ、自然乳癌のMMTV-NEUマウスモデルの肺転移の増加を伴う乳腺腫瘍形成の早期発症を引き起こしました。これらの発見は、GPR109Aが乳腺の腫瘍抑制因子であり、腫瘍組織におけるこの遺伝子の薬理学的誘導に続くアゴニストとの活性化が乳がんを治療するための効果的な治療戦略であることを示唆しています。

GPR109A, a G-protein-coupled receptor, is activated by niacin and butyrate. Upon activation in colonocytes, GPR109A potentiates anti-inflammatory pathways, induces apoptosis, and protects against inflammation-induced colon cancer. In contrast, GPR109A activation in keratinocytes induces flushing by activation of Cox-2-dependent inflammatory signaling, and the receptor expression is upregulated in human epidermoid carcinoma. Thus, depending on the cellular context and tissue, GPR109A functions either as a tumor suppressor or a tumor promoter. However, the expression status and the functional implications of this receptor in the mammary epithelium are not known. Here, we show that GPR109A is expressed in normal mammary tissue and, irrespective of the hormone receptor status, its expression is silenced in human primary breast tumor tissues, breast cancer cell lines, and in tumor tissues of three different murine mammary tumor models. Functional expression of this receptor in human breast cancer cell lines decreases cyclic AMP production, induces apoptosis, and blocks colony formation and mammary tumor growth. Transcriptome analysis revealed that GPR109A activation inhibits genes, which are involved in cell survival and antiapoptotic signaling, in human breast cancer cells. In addition, deletion of Gpr109a in mice increased tumor incidence and triggered early onset of mammary tumorigenesis with increased lung metastasis in MMTV-Neu mouse model of spontaneous breast cancer. These findings suggest that GPR109A is a tumor suppressor in mammary gland and that pharmacologic induction of this gene in tumor tissues followed by its activation with agonists could be an effective therapeutic strategy to treat breast cancer.