ヒト調節T細胞は、CD28スーパーアゴニストTGN1412/TAB08の低用量塗布により選択的に活性化されます。

CD28スーパーアゴニスト（CD28SA）は、強力なT細胞活性化モノクローナル抗体（MAB）です。前臨床げっ歯類モデルにおける調節T（Treg）細胞の活性化因子としての良性行動および顕著な治療効果とは対照的に、2006年のヒトCD28SA TGN1412（現在はTAB08と呼ばれる）の第I相試験は、生命にかかわるサイトカイン放出症候群をもたらしました。CRS）。最近開発されたヒトPBMCのin vitroシステムでTAB08を介したTreg細胞活性化を研究しました。これは、健康なボランティアが経験したCRSも再現します。げっ歯類と同様に、CD28SAは、コルチコステロイドによる炎症誘発性サイトカイン放出の効果的な遮断の下でさえ、健康なドナーおよび関節リウマチ患者からのTreg細胞の強力な活性化因子および拡張器であることを示しています。さらに、CD28SA滴定は、従来のT細胞からの炎症誘発性サイトカイン分泌が存在しない一方で、かなりのTreg細胞の活性化が維持される用量範囲を特定します。最後に、2006年のTGN1412研究のCRSに関連する炎症誘発性因子がない場合、TAB08の低用量適用により、TREG細胞署名サイトカインIL-10の用量依存性全身放出が生じることを報告します。これらの結果は、自己免疫および炎症条件の治療のためにヒトTreg細胞を動員するための適切に投与されたCD28SAおよびコルチコステロイドのコミド化の可能性を示しています。

CD28 superagonists (CD28SAs) are potent T-cell-activating monoclonal antibodies (mAbs). In contrast to their benign behavior and marked therapeutic efficacy as activators of regulatory T (Treg) cells in preclinical rodent models, a phase I trial of the human CD28SA TGN1412 (now called TAB08) in 2006 resulted in a life-threatening cytokine release syndrome (CRS). We studied TAB08-mediated Treg-cell activation in a recently developed in vitro system of human PBMCs, which also reproduces the CRS experienced by the healthy volunteers. We show that just as in rodents, CD28SAs are potent activators and expanders of Treg cells from healthy donors and rheumatoid arthritis patients, even under effective blockade of pro-inflammatory cytokine release by a corticosteroid. Moreover, CD28SA titration identifies a dose range where pro-inflammatory cytokine secretion from conventional T cells is absent while appreciable Treg-cell activation is maintained. Finally, we report that low-dose application of TAB08 to healthy volunteers results in dose-dependent systemic release of the Treg-cell signature cytokine IL-10 in the absence of the pro-inflammatory factors associated with the CRS of the 2006 TGN1412 study. These results demonstrate the potential of appropriately dosed CD28SA and corticosteroid comedication to mobilize human Treg cells for the treatment of autoimmune and inflammatory conditions.