43 kDA関連の前頭側頭葉葉変性および筋萎縮性側索硬化症のTAR DNA結合タンパク質への低い運動ニューロンの関与

重要性：43 kDa（TDP-43）のTAR DNA結合タンパク質は、前頭側頭葉変性（FTLD）および筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因に大きな役割を果たします。FTLDとALSの間の病理学的連続性は示唆されていますが、TDP-43関連FTLD（FTLD-TDP）では、低運動ニューロン（LMN）システムの神経病理学的変化は私たちの知る限り評価されていません。 目的：運動ニューロン系のそれぞれの神経病理学的変化を比較することにより、FTLD-TDPとALSの間の病理学的連続性を調査する。 設計と設定：遡及的な臨床医療記録レビューと、頭蓋運動神経核と脊髄の半定量的神経病理学的評価が剖検で実施されました。散発性FTLD-TDPの患者43人、A型、B、またはCの患者は、TDP-43タンパク質障害の269人の連続して沈着した患者から含まれていました。患者は、ALS、FTLD-ALS（FTLD症状/徴候の発症がALSの発症）、またはALS-FTLD（ALS症状/徴候の発症がFTLDの発症）を持たないFTLDを持っていることに分類されました。 主な結果と尺度：ニューロンのTDP-43病理学的変化と神経損失。 結果：臨床分析には43人の患者が含まれ、脊髄が得られた29人が神経病理学的分析に含まれていました。生存時間は、ALSグループのないFTLDよりもFTLD-ALSおよびALS-FTLDグループの方が大幅に短かった（P <.001）。神経病理学的検査では、ALSグループのないFTLDの患者の89％が、脊髄運動ニューロンのTDP-43の凝集を示しました。LMNの損失は、ALS-FTLDで最も深刻であり、ALSのないFTLD-ALSおよびFTLDが続きました。A型またはC FTLD-TDPのすべての患者は、ALSグループなしでFTLDに含まれており、B型病理学的変化を持つすべての患者はFTLD-ALSまたはALS-FTLDグループにありました。すべての病理学的サブタイプで、運動ニューロン損失とTDP-43陽性のかせのような包含物が観察されました。 結論と関連性：FTLD-TDPのLMNシステムは、ALSに対応する神経病理学的変化を頻繁に示します。したがって、FTLD-TDPとALSの間の病理学的連続性は、LMNシステムのレベルでサポートされています。

IMPORTANCE: TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) plays a major role in the pathogenesis of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Although a pathological continuity between FTLD and ALS has been suggested, the neuropathological changes of the lower motor neuron (LMN) systems have not been assessed in TDP-43-associated FTLD (FTLD-TDP), to our knowledge. OBJECTIVE: To investigate a pathological continuity between FTLD-TDP and ALS by comparing their respective neuropathological changes in the motor neuron system. DESIGN AND SETTING: A retrospective clinical medical record review and a semiquantitative neuropathological evaluation of the cranial motor nerve nuclei and spinal cord were conducted at autopsy. We included 43 patients with sporadic FTLD-TDP, type A, B, or C, from 269 consecutively autopsied patients with TDP-43 proteinopathy. Patients were categorized as having FTLD without ALS, FTLD-ALS (onset of FTLD symptoms/signs preceded those of ALS), or ALS-FTLD (onset of ALS symptoms/signs preceded those of FTLD). MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Neuronal TDP-43 pathological changes and neuronal loss. RESULTS: Forty-three patients were included in the clinical analysis, and 29 from whom spinal cords were obtained were included in the neuropathological analysis. Survival time was significantly shorter in the FTLD-ALS and ALS-FTLD groups than in the FTLD without ALS group (P < .001). At neuropathological examination, 89% of patients in the FTLD without ALS group showed aggregations of TDP-43 in the spinal motor neurons. The LMN loss was most severe in ALS-FTLD, followed by FTLD-ALS and FTLD without ALS. All the patients with type A or C FTLD-TDP were included in the FTLD without ALS group, and all those with type B pathological changes were in the FTLD-ALS or the ALS-FTLD group. Lower motor neuron loss and TDP-43-positive skeinlike inclusions were observed in all pathological subtypes. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: The LMN systems of FTLD-TDP frequently exhibit neuropathological changes corresponding to ALS. Thus, a pathological continuity between FTLD-TDP and ALS is supported at the level of the LMN system.