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胚性幹細胞（ESC）は、生物の完全性を保護するためのDNA損傷に応じて、ゲノムの完全性を維持する必要があります。DNA二重鎖切断（DSB）は、DNA損傷の最も致命的な形態の1つであり、正しく修復されない場合、細胞死、ゲノム不安定性、癌につながる可能性があります。DSBを引き起こすエージェントに応答して、ヒトESC（HESC）がゲノムの完全性を維持する方法は比較的不明です。本研究では、DSB誘導剤Camptothecin（CPT）に対するHESC応答を決定することを目指しています。HESCは、高レベルのアポトーシスによって証明されるように、CPTに過敏であることがわかります。CPT治療は、それぞれSerine 1981およびSerine 2056でDNA損傷センサーキナーゼ（ATMおよびDNA-PKCS）のリン酸化をもたらします。ATMおよびDNA-PKCの活性化に続いて、DNA損傷の敏感なレポーターであるSer 139のヒストンH2AXリン酸化が続きました。セリン15のp53の核蓄積とATM依存性リン酸化も観察されました。驚くべきことに、特定の阻害剤の使用によりATMまたはDNA-PKCSキナーゼ活性が損なわれた場合、HESCの生存率はさらに低下しました。CPT治療に対する過敏症は、ピフィトリン-μでミトコンドリアへのp53転座をブロックすることにより、著しく低下しました。重要なことに、プログラムされた細胞死は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、p21（WAF1）、真正なp53標的遺伝子の非存在下で達成されました。逆に、分化したHESCはもはやCPTに対してあまり敏感ではありませんでした。この弱毒化されたアポトーシス反応には、細胞周期プロファイルの変化とp21（WAF1）の存在が伴いました。ここで提示された結果は、P53がゲノムが脅かされたときに損傷したHESCの伝播を防ぐことに重要な関与を持っていることを示唆しています。全体として、私たちの調査結果は、アポトーシスの現象が正常な胚発生の著名なプレーヤーであるという概念を支持しています。
胚性幹細胞（ESC）は、生物の完全性を保護するためのDNA損傷に応じて、ゲノムの完全性を維持する必要があります。DNA二重鎖切断（DSB）は、DNA損傷の最も致命的な形態の1つであり、正しく修復されない場合、細胞死、ゲノム不安定性、癌につながる可能性があります。DSBを引き起こすエージェントに応答して、ヒトESC（HESC）がゲノムの完全性を維持する方法は比較的不明です。本研究では、DSB誘導剤Camptothecin（CPT）に対するHESC応答を決定することを目指しています。HESCは、高レベルのアポトーシスによって証明されるように、CPTに過敏であることがわかります。CPT治療は、それぞれSerine 1981およびSerine 2056でDNA損傷センサーキナーゼ（ATMおよびDNA-PKCS）のリン酸化をもたらします。ATMおよびDNA-PKCの活性化に続いて、DNA損傷の敏感なレポーターであるSer 139のヒストンH2AXリン酸化が続きました。セリン15のp53の核蓄積とATM依存性リン酸化も観察されました。驚くべきことに、特定の阻害剤の使用によりATMまたはDNA-PKCSキナーゼ活性が損なわれた場合、HESCの生存率はさらに低下しました。CPT治療に対する過敏症は、ピフィトリン-μでミトコンドリアへのp53転座をブロックすることにより、著しく低下しました。重要なことに、プログラムされた細胞死は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、p21（WAF1）、真正なp53標的遺伝子の非存在下で達成されました。逆に、分化したHESCはもはやCPTに対してあまり敏感ではありませんでした。この弱毒化されたアポトーシス反応には、細胞周期プロファイルの変化とp21（WAF1）の存在が伴いました。ここで提示された結果は、P53がゲノムが脅かされたときに損傷したHESCの伝播を防ぐことに重要な関与を持っていることを示唆しています。全体として、私たちの調査結果は、アポトーシスの現象が正常な胚発生の著名なプレーヤーであるという概念を支持しています。
Embryonic stem cells (ESCs) need to maintain their genomic integrity in response to DNA damage to safeguard the integrity of the organism. DNA double strand breaks (DSBs) are one of the most lethal forms of DNA damage and, if not repaired correctly, they can lead to cell death, genomic instability and cancer. How human ESCs (hESCs) maintain genomic integrity in response to agents that cause DSBs is relatively unclear. In the present study we aim to determine the hESC response to the DSB inducing agent camptothecin (CPT). We find that hESCs are hypersensitive to CPT, as evidenced by high levels of apoptosis. CPT treatment leads to DNA-damage sensor kinase (ATM and DNA-PKcs) phosphorylation on serine 1981 and serine 2056, respectively. Activation of ATM and DNA-PKcs was followed by histone H2AX phosphorylation on Ser 139, a sensitive reporter of DNA damage. Nuclear accumulation and ATM-dependent phosphorylation of p53 on serine 15 were also observed. Remarkably, hESC viability was further decreased when ATM or DNA-PKcs kinase activity was impaired by the use of specific inhibitors. The hypersensitivity to CPT treatment was markedly reduced by blocking p53 translocation to mitochondria with pifithrin-μ. Importantly, programmed cell death was achieved in the absence of the cyclin dependent kinase inhibitor, p21(Waf1), a bona fide p53 target gene. Conversely, differentiated hESCs were no longer highly sensitive to CPT. This attenuated apoptotic response was accompanied by changes in cell cycle profile and by the presence of p21(Waf1). The results presented here suggest that p53 has a key involvement in preventing the propagation of damaged hESCs when genome is threatened. As a whole, our findings support the concept that the phenomenon of apoptosis is a prominent player in normal embryonic development.
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