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賦形剤のクエン酸 (CA) は、さまざまなメカニズムによってペプチドの経口吸収を改善することが報告されています。タンパク質分解阻害と比較した、カルシウムキレート化と透過促進の関連特性間のバランスを調べました。CA のカルシウムキレート化活性の予測モデルが開発され、イオン選択性電極を使用して実験的に検証されました。CA、その塩（クエン酸塩、Cit）、および確立された透過促進剤である塩化ラウロイルカルニチン（LCC）の効果を、経上皮電気抵抗（TEER）と、Caco-2単層およびラット小腸粘膜を横切るインスリンおよびFD4の透過性を測定することによって比較しました。使用チャンバーに取り付けられます。インスリンのタンパク質分解は、CA の存在下でラットの管腔抽出物でさまざまな pH 値にわたって測定されました。CA のカルシウムをキレートする能力は、pH 6 から pH 3 に移行するごとに、pH 単位ごとに約 10 分の 1 に減少しました。CA は、生理的緩衝液を使用した両方の in vitro モデルにおいて、LCC と比較して弱い透過促進剤でした。しかしながら、pH 4.5では、ラット管腔抽出物中のインスリンの分解は、10mM CAの存在下で有意に阻害された。CAが内腔カルシウムをキレート化する能力は、経口ペプチド製剤におけるCAの主要な作用であるタンパク質分解を効果的に阻害する酸性pH値では顕著には起こらない。インスリンの基礎透過性が低いため、これは CA の弱い特性であるため、十分な経口バイオアベイラビリティを達成するには、代替の透過促進剤を含める必要がある可能性があります。
賦形剤のクエン酸 (CA) は、さまざまなメカニズムによってペプチドの経口吸収を改善することが報告されています。タンパク質分解阻害と比較した、カルシウムキレート化と透過促進の関連特性間のバランスを調べました。CA のカルシウムキレート化活性の予測モデルが開発され、イオン選択性電極を使用して実験的に検証されました。CA、その塩（クエン酸塩、Cit）、および確立された透過促進剤である塩化ラウロイルカルニチン（LCC）の効果を、経上皮電気抵抗（TEER）と、Caco-2単層およびラット小腸粘膜を横切るインスリンおよびFD4の透過性を測定することによって比較しました。使用チャンバーに取り付けられます。インスリンのタンパク質分解は、CA の存在下でラットの管腔抽出物でさまざまな pH 値にわたって測定されました。CA のカルシウムをキレートする能力は、pH 6 から pH 3 に移行するごとに、pH 単位ごとに約 10 分の 1 に減少しました。CA は、生理的緩衝液を使用した両方の in vitro モデルにおいて、LCC と比較して弱い透過促進剤でした。しかしながら、pH 4.5では、ラット管腔抽出物中のインスリンの分解は、10mM CAの存在下で有意に阻害された。CAが内腔カルシウムをキレート化する能力は、経口ペプチド製剤におけるCAの主要な作用であるタンパク質分解を効果的に阻害する酸性pH値では顕著には起こらない。インスリンの基礎透過性が低いため、これは CA の弱い特性であるため、十分な経口バイオアベイラビリティを達成するには、代替の透過促進剤を含める必要がある可能性があります。
The excipient citric acid (CA) has been reported to improve oral absorption of peptides by different mechanisms. The balance between its related properties of calcium chelation and permeation enhancement compared to a proteolysis inhibition was examined. A predictive model of CA's calcium chelation activity was developed and verified experimentally using an ion-selective electrode. The effects of CA, its salt (citrate, Cit) and the established permeation enhancer, lauroyl carnitine chloride (LCC) were compared by measuring transepithelial electrical resistance (TEER) and permeability of insulin and FD4 across Caco-2 monolayers and rat small intestinal mucosae mounted in Ussing chambers. Proteolytic degradation of insulin was determined in rat luminal extracts across a range of pH values in the presence of CA. CA's capacity to chelate calcium decreased ~10-fold for each pH unit moving from pH 6 to pH 3. CA was an inferior weak permeation enhancer compared to LCC in both in vitro models using physiological buffers. At pH 4.5 however, degradation of insulin in rat luminal extracts was significantly inhibited in the presence of 10mM CA. The capacity of CA to chelate luminal calcium does not occur significantly at the acidic pH values where it effectively inhibits proteolysis, which is its dominant action in oral peptide formulations. On account of insulin's low basal permeability, inclusion of alternative permeation enhancers is likely to be necessary to achieve sufficient oral bioavailability since this is a weak property of CA.
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