コロイドの薬物製剤は、「ベル型」濃度応答曲線を説明できます

薬物の有効性は、何十年もの間コミュニティを困惑させてきた濃度とともに常にs局に増加するとは限りません。標準的なシグモイド曲線とは異なり、ベル型の濃度応答曲線は、複数の結合部位や複数のターゲットなど、より複雑な生物学的効果を示唆しています。ここでは、ベル型の曲線の物理的な特性ベースのメカニズムを調査します。一部の薬物が関連する濃度でコロイド凝集体を形成するという観察から始めて、コロイドと遊離モノマーの両方として配合された3つの凝集抗がん剤の濃度応答曲線を決定しました。コロイド製剤はベル型の曲線を示し、より高い濃度で活動を失いましたが、モノマー製剤は典型的なs局の曲線を与え、最大活動のプラトーを維持しました。質問を反転させ、次に、文献で報告されたベル型曲線を備えた分子が、関連する濃度でコロイド凝集体を形成するかどうかを尋ねました。ベル型の濃度応答曲線があると報告された12個の分子を選択し、これらのうち5個がコロイドを形成したことを発見しました。コロイドが存在する濃度での活動の喪失の背後にあるメカニズムを理解するために、コロイドを形成する染料エヴァンスの青色の拡散を細胞に調査しました。コロイド種は細胞から除外されていることがわかりました。これは、Evans Blue、Trypan Blue、および関連染料を使用する毒物学的スクリーンの背後にあるメカニズムを説明する可能性があります。

Drug efficacy does not always increase sigmoidally with concentration, which has puzzled the community for decades. Unlike standard sigmoidal curves, bell-shaped concentration-response curves suggest more complex biological effects, such as multiple-binding sites or multiple targets. Here, we investigate a physical property-based mechanism for bell-shaped curves. Beginning with the observation that some drugs form colloidal aggregates at relevant concentrations, we determined concentration-response curves for three aggregating anticancer drugs, formulated both as colloids and as free monomer. Colloidal formulations exhibited bell-shaped curves, losing activity at higher concentrations, while monomeric formulations gave typical sigmoidal curves, sustaining a plateau of maximum activity. Inverting the question, we next asked if molecules with bell-shaped curves, reported in the literature, form colloidal aggregates at relevant concentrations. We selected 12 molecules reported to have bell-shaped concentration-response curves and found that five of these formed colloids. To understand the mechanism behind the loss of activity at concentrations where colloids are present, we investigated the diffusion of colloid-forming dye Evans blue into cells. We found that colloidal species are excluded from cells, which may explain the mechanism behind toxicological screens that use Evans blue, Trypan blue, and related dyes.