ソートリンの発現は、ラット血管平滑筋細胞の成長因子誘発アポトーシス促進に不可欠です

背景：VPS10P-ドメイン受容体ファミリーのメンバーであるSotelinは、プロネウロトロフィンに対する細胞応答の媒介における重要な調節因子であることが実証されています。本研究では、血管平滑筋細胞のアポトーシス経路におけるソートリンの役割を調査しました。 方法と主要な所見：免疫組織化学は、ソートリンがヒトおよびラットの正常な若い血管ではほとんど検出できず、その発現はヒト線維心腫性プラークで増加したことが明らかになりました。ソートリン免疫検出は、バルーンの15日後のラット大動脈の新生内膜でもマークされました。vitroで、ラット大動脈透視細胞は通常の培地SMCよりも高いソルチリンレベルを発現しました。ソートリンは、細胞質と細胞膜の対応に分布しました。48時間後、プロナブ成長因子（PRONGF）は、内膜細胞アポトーシスの強力な用量依存性の増加とソートリンタンパク質の蓄積を誘導しました。ProNGFは、等モルまたはNGFの濃度がさらに高いよりも強力なアポトーシス誘導剤でしたが、脳由来の中性栄養因子は効果がありませんでした。P75（NTR）発現に影響を与えることなく、標的干渉RNAを介したRNA媒介ソートリン還元がプロング誘発アポトーシスに対抗しました。プロング誘発性アポトーシスは、NF-κBのダウンレギュレーションとBAXの増加に関連していました。NF-κB活性の阻害は、proNGFの添加に伴い、さらに増加し​​なかった内膜細胞アポトーシスを増加させました。 結論：我々の結果は、ソートリンの発現がヒトのアテローム性病変とラット大動脈後のネオットマを特徴付けることを示しており、ソートリンがプロング誘発SMCアポトーシスおよび動脈リモデリングの重要な調節因子を表していることを示唆しています。

BACKGROUND: Sortilin, a member of the Vps10p-domain receptor family, has been demonstrated a key regulator in mediating cellular response to pro-neurotrophins. In the present study, we investigated the role of sortilin in the apoptotic pathway of vascular smooth muscle cells. METHODS AND PRINCIPAL FINDINGS: Immunohistochemistry revealed that sortilin was barely detectable in human and rat normal young vessels, while its expression was increased in human fibroatheromatous plaques. Sortilin immunodetection was also marked in the neointima of the rat aorta fifteen days after ballooning.In vitro, rat aortic intimal cells expressed higher sortilin levels than normal media SMCs; sortilin was distributed in the cytoplasm and in correspondence of the cell membrane. After 48 h, pro-nerve growth factor (proNGF) induced the strong dose-dependent increase of intimal cell apoptosis and the accumulation of sortilin protein. ProNGF was a more potent apoptotic inducer than equimolar or even higher concentration of NGF, whereas brain derived neutrotrophic factor was ineffective. Targeted interfering RNA-mediated sortilin reduction counteracted proNGF-induced apoptosis without affecting p75(NTR) expression. ProNGF-induced apoptosis was associated to NF-κB down-regulation and bax increase. Inhibition of NF-κB activity increased intimal cell apoptosis that did not further increase with the addition of proNGF. CONCLUSIONS: Our results indicate that sortilin expression characterizes human atheromatous lesions and rat aortic post-injury neointima, and suggest that sortilin represents an important regulator of proNGF-induced SMC apoptosis and arterial remodeling.