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Dabrafenibは、BRAF V600E変異陽性メラノーマの治療に示されるBRAFキナーゼ阻害剤です。時間の経過と関連する共変量を含むダブラフェニブの個体群薬物動態は、完全な共変量アプローチを備えた非線形混合効果モデルを使用した4つの臨床研究の結果に基づいて特徴付けられました。ダブラフェニブ代謝産物（ヒドロキシ、カルボキシ、およびデスメチル - ダブラフェニブ）の定常状態の曝露は、個別に特徴付けられました。Dabrafenibの薬物動態は、用量と時間とともに増加する誘導性があり誘導性のある見かけのクリアランスによって適切に記述されました。150 mgの入札用量での総定常状態クリアランス（CL/F）は34.3 L/hでした。誘導の半減期（67時間）に基づいて、投与後14日以内に定常状態を達成する必要があります。カプセルシェルは最も重要な共変量（55％）でしたが、性と体重は暴露にわずかな影響しかありませんでした（20％未満）。AUC比（ヒプロメロース：ゼラチンカプセル）は、それぞれ単一および繰り返し投与後1.80および1.42であると予測されています。年齢、腎（軽度および中程度）、および肝臓（軽度）障害は有意な共変量ではありませんでした。150 mgの入札時のダブラフェニブおよびヒドロキシ、カルボキシ、およびデスメチルダブラフェニブの定常状態の前投与濃度（％CV）は46.6 ng/mL（83.5％）、69.3 ng/mL（64.1％）、3608 ngでした。/ml（14.7％）、および291 ng/ml（17.2％）。カプセルシェル、付随する薬、高齢、および体重は、代謝産物曝露の予測因子でした。
Dabrafenibは、BRAF V600E変異陽性メラノーマの治療に示されるBRAFキナーゼ阻害剤です。時間の経過と関連する共変量を含むダブラフェニブの個体群薬物動態は、完全な共変量アプローチを備えた非線形混合効果モデルを使用した4つの臨床研究の結果に基づいて特徴付けられました。ダブラフェニブ代謝産物（ヒドロキシ、カルボキシ、およびデスメチル - ダブラフェニブ）の定常状態の曝露は、個別に特徴付けられました。Dabrafenibの薬物動態は、用量と時間とともに増加する誘導性があり誘導性のある見かけのクリアランスによって適切に記述されました。150 mgの入札用量での総定常状態クリアランス（CL/F）は34.3 L/hでした。誘導の半減期（67時間）に基づいて、投与後14日以内に定常状態を達成する必要があります。カプセルシェルは最も重要な共変量（55％）でしたが、性と体重は暴露にわずかな影響しかありませんでした（20％未満）。AUC比（ヒプロメロース：ゼラチンカプセル）は、それぞれ単一および繰り返し投与後1.80および1.42であると予測されています。年齢、腎（軽度および中程度）、および肝臓（軽度）障害は有意な共変量ではありませんでした。150 mgの入札時のダブラフェニブおよびヒドロキシ、カルボキシ、およびデスメチルダブラフェニブの定常状態の前投与濃度（％CV）は46.6 ng/mL（83.5％）、69.3 ng/mL（64.1％）、3608 ngでした。/ml（14.7％）、および291 ng/ml（17.2％）。カプセルシェル、付随する薬、高齢、および体重は、代謝産物曝露の予測因子でした。
Dabrafenib is a BRAF kinase inhibitor indicated for the treatment of BRAF V600E mutation-positive melanoma. The population pharmacokinetics of dabrafenib, including changes over time and relevant covariates, were characterized based on results from four clinical studies using a nonlinear mixed effects model with a full covariate approach. Steady-state exposures of dabrafenib metabolites (hydroxy-, carboxy-, and desmethyl-dabrafenib) were characterized separately. The pharmacokinetics of dabrafenib were adequately described by non-inducible and inducible apparent clearance that increased with dose and time. Total steady-state clearance (CL/F) at 150 mg BID dose was 34.3 L/h. Based on the induction half-life (67 hours), steady state should be achieved within 14 days of dosing. Capsule shell was the most significant covariate (55%) while sex and weight had only a small impact on exposure (<20%). The AUC ratio (hypromellose:gelatin capsule) is predicted to be 1.80 and 1.42 following single and repeat dosing, respectively. Age, renal (mild and moderate), and hepatic (mild) impairment were not significant covariates. Steady-state pre-dose concentration (%CV) of dabrafenib and of hydroxy-, carboxy-, and desmethyl-dabrafenib at 150 mg BID were 46.6 ng/mL (83.5%), 69.3 ng/mL (64.1%), 3608 ng/mL (14.7%), and 291 ng/mL (17.2%), respectively. Capsule shell, concomitant medications, older age, and weight were predictors of metabolite exposure.
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