ヒトT細胞の同種化により、同種抗原特異的CD8（+）CD28（ - ）サプレッサー細胞の拡大が生じます

同時共刺激性遮断との同種刺激は、応答性T細胞（「同種分析」）における同種抗原特異的低反応性を誘導します。同種化されたレスポンダー細胞も同種抗原特異的抑制活性を獲得し、この戦略が活性免疫耐性を誘発することを示唆しています。この後天性抑制活性は主にCD4（+）Foxp3（+）細胞によって媒介されますが、他の細胞、特にCD8（+）抑制細胞もヒトの同種​​ンズを改善することが示されています。アロアナーエルガイゼーションが抑制表現型と機能を備えたCD8（+）細胞を拡大するかどうかを判断するために、FDA承認のCTLA-4-免疫グロブリン融合タンパク化タンパク化されたCD28メイドのコストームモデルであるFDA承認のCTLA-4-免疫グロブリン融合タンパクティックであるBelataCeptによって共刺激遮断が提供された混合リンパ球培養を使用したかどうかを使用しました。移植。この戦略により、機能性病原体特異的T細胞の範囲の頻度を減らすことなく、CD4（+）およびCD8（+）T細胞の両方のalloresponsを強力かつ特異的に抑制するCD8（+）CD28（ - ）T細胞の8倍の拡張が発生しました。このCD8を介した同種抑制には、主に細胞間接触が必要でした。さらに、アロアン性HLAの不整合骨髄移植を受けている患者のin vivoでのCD8（+）CD28（ - ）T細胞の拡大が観察されました。同種移植後の同種抗原への免疫耐性を誘導または支持するアプローチとして、共刺激的な遮断媒介アロアンエルガゼーションを使用するための同種CD8（+）CD28（ - ）抑制細胞を拡大することは、探索に値します。

Allostimulation with concurrent costimulatory blockade induces alloantigen-specific hyporesponsiveness in responder T cells ("alloanergization"). Alloanergized responder cells also acquire alloantigen-specific suppressive activity, suggesting this strategy induces active immune tolerance. While this acquired suppressive activity is mediated primarily by CD4(+) FOXP3(+) cells, other cells, most notably CD8(+) suppressor cells, have also been shown to ameliorate human alloresponses. To determine whether alloanergization expands CD8(+) cells with allosuppressive phenotype and function, we used mixed lymphocyte cultures in which costimulatory blockade was provided by belatacept, an FDA-approved, second-generation CTLA-4-immunoglobulin fusion protein that blocks CD28-mediated costimulation, as an in vitro model of HLA-mismatched transplantation. This strategy resulted in an eightfold expansion of CD8(+) CD28(-) T cells which potently and specifically suppressed alloresponses of both CD4(+) and CD8(+) T cells without reducing the frequency of a range of functional pathogen-specific T cells. This CD8-mediated allosuppression primarily required cell-cell contact. In addition, we observed expansion of CD8(+) CD28(-) T cells in vivo in patients undergoing alloanergized HLA-mismatched bone marrow transplantation. Use of costimulatory blockade-mediated alloanergization to expand allospecific CD8(+) CD28(-) suppressor cells merits exploration as an approach to inducing or supporting immune tolerance to alloantigens after allogeneic transplantation.