合成、in vitro抗マラリア活性と新規4-アミノキノリニルカルコンアミドの細胞毒性

一連の4-アミノキノリニルカルコンアミド11-19は、カップリング剤として1,1'-カロボニルディイミダゾールを使用して、カルボン酸機能化カルコンをアミノキノリンと凝縮することにより合成されました。これらの化合物は、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン感受性（3D7）およびクロロキン耐性（W2）株に対してスクリーニングされました。正常なヒト胎児肺線維芽細胞のWI-38細胞株に対するそれらの細胞毒性が測定されました。すべての化合物が活性であり、IC50値は3D7およびW2に対してそれぞれ0.04-0.5μmから0.07-1.8μmの範囲です。彼らは、哺乳類細胞の存在下で寄生細胞に向けて中程度から高い選択的活性を実証しました。ただし、1,6-ジアミノヘキサンリンカーを特徴とするアミド15は、予測されていない好ましくない溶解度と吸収特性を所有していたにもかかわらず、テストされたすべてのアミドの中で最も活性がありました。3D7に対するCQと同じくらい強力であることがわかりましたが、寄生細胞に向かって良好な選択的抗マラリア活性（SI = 435）を使用して、W2株に対するCQよりも2倍高い活性を示しました。この研究中、アミド15は、新しい安全で効果的な抗マラリア薬を捜索する潜在的な薬物としてさらなる調査のために、最良の薬物補用として特定されました。

A series of 4-aminoquinolinyl-chalcone amides 11-19 were synthesized through condensation of carboxylic acid-functionalized chalcone with aminoquinolines, using 1,1'-carbonyldiimidazole as coupling agent. These compounds were screened against the chloroquine sensitive (3D7) and chloroquine resistant (W2) strains of Plasmodium falciparum. Their cytotoxicity towards the WI-38 cell line of normal human fetal lung fibroblast was determined. All compounds were found active, with IC50 values ranging between 0.04-0.5μM and 0.07-1.8μM against 3D7 and W2, respectively. They demonstrated moderate to high selective activity towards the parasitic cells in the presence of mammalian cells. However, amide 15, featuring the 1,6-diaminohexane linker, despite possessing predicted unfavourable aqueous solubility and absorption properties, was the most active of all the amides tested. It was found to be as potent as CQ against 3D7, while it displayed a two-fold higher activity than CQ against the W2 strain, with good selective antimalarial activity (SI=435) towards the parasitic cells. During this study, amide 15 was thus identified as the best drug-candidate to for further investigation as a potential drug in search for new, safe and effective antimalarial drugs.