フラタキシンの喪失を超えて：フリードライヒ運動失調の複雑な分子病理

Friedreich Distaxia（FRDA）は、フラタキシン遺伝子（FXN）の変異によって引き起こされる壊滅的な神経変性疾患です。フラタキシンは、ミトコンドリアに局在する必須タンパク質であり、鉄硫黄クラスターとヘムの合成に必要です。FRDAを持つほとんどの人は、FXNのイントロン1でのトリニュクレオチドGAA.TTCリピート拡張のホモ接合体です。これらのGAA.TTCの不安定性は、非B DNA GAA.TTC構造の形成、およびそれに伴うエピジェネティックな変化をもたらし、FXN転写産物とフラタキシンタンパク質の減少につながります。この「フラタキシンの喪失」は、心臓や脳などのミトコンドリアが豊富な組織を伴う疾患病理学の主なドライバーと見なされています。近年、FRDAの病因についての理解は進歩していますが、フラタキシンがどのように減少するかが病気にかかる方法はほとんど知られていないままです。ほとんどの治療戦略はフラタキシンを増やすことを目指していますが、疾患の進行と重症度に影響を与える可能性のある分子病理の他の根本的な側面があります。これらには、アンチセンスRNA、調節不全のスプライシングとマイクロRNAによるRNA毒性、およびRAN翻訳による反復関連タンパク質毒性が含まれます。ここでは、FRDAの臨床結果に影響を与えることが示されている分子イベントの多様な配列を確認します。また、FRDAで潜在的に重要になる可能性のある他のトリヌクレオチド繰り返し疾患からの追加の病原性因子を調べます。

Friedreich ataxia (FRDA) is a devastating neurodegenerative disease caused by mutations in the frataxin gene (FXN). Frataxin is an essential protein which localizes to the mitochondria and is required for the synthesis of iron-sulfur clusters and heme. Most individuals with FRDA are homozygous for trinucleotide GAA.TTC repeat expansions in intron 1 of FXN. The instability of these GAA.TTC repeats, the formation of non-B DNA GAA.TTC structures, and accompanying epigenetic changes lead to reduced FXN transcript and frataxin protein. This 'loss of frataxin' is considered the main driver of disease pathology with mitochondria-rich tissues such as the heart and the brain most affected. While our understanding of FRDA etiology has advanced in recent years, exactly how reduced frataxin leads to disease remains largely unknown. Most therapeutic strategies aim to increase frataxin, yet there are other underlying aspects of the molecular pathology that could impact disease progression and severity. These include RNA toxicity due to antisense RNAs, dysregulated splicing and microRNAs, and repeat-associated protein toxicity via RAN translation. Here we review the diverse array of molecular events that have been shown to influence clinical outcome in FRDA. We also examine additional pathogenic factors from other trinucleotide repeat diseases which could be potentially important in FRDA.