栄養芽細胞の増殖と分化中のジェミニンの二重の役割

ジェミニンは、DNA複製と細胞運命の獲得の両方に関与するタンパク質です。哺乳類の移植前の発達には不可欠ですが、その役割は不明のままです。1つの研究では、マウスの堆積前胚におけるジェミニン遺伝子（GMNN）のアブレーションはアポトーシスを引き起こし、ジェミニンがDNAの再補充を防ぐことを示唆しているのに対し、別の研究では皮膚芽細胞の巨大細胞へのブラストマーの分化（TGC）を引き起こし、ジェミニニニニンを示唆しました。栄養芽層の仕様と分化を調節します。他の研究では、TGCへの栄養芽層分化は線維芽細胞成長因子-4（FGF4）によって調節され、ゲミニンはエンドサイクルを維持するために必要であると結論付けました。ここでは、FGF4の存在下で増殖する栄養芽細胞幹細胞（TSC）におけるGMNNのアブレーションは、FGF4剥離によって引き起こされるイベントを密接に模倣することを示しています。、およびp57およびp21のアップレギュレーションによるCHK1の喪失を含む遺伝子発現の変化。さらに、FGF4のTSCの剥奪により、ジェミニンはTGCのエンドサイクルを維持するために必要な基底レベルに減少します。したがって、ジェミニンは、栄養芽細胞の増殖と分化を支配するFGF4シグナル伝達経路の成分のように作用し、ゲミニンはエンドサイクルを維持するために必要です。

Geminin is a protein involved in both DNA replication and cell fate acquisition. Although it is essential for mammalian preimplantation development, its role remains unclear. In one study, ablation of the geminin gene (Gmnn) in mouse preimplantation embryos resulted in apoptosis, suggesting that geminin prevents DNA re-replication, whereas in another study it resulted in differentiation of blastomeres into trophoblast giant cells (TGCs), suggesting that geminin regulates trophoblast specification and differentiation. Other studies concluded that trophoblast differentiation into TGCs is regulated by fibroblast growth factor-4 (FGF4), and that geminin is required to maintain endocycles. Here we show that ablation of Gmnn in trophoblast stem cells (TSCs) proliferating in the presence of FGF4 closely mimics the events triggered by FGF4 deprivation: arrest of cell proliferation, formation of giant cells, excessive DNA replication in the absence of DNA damage and apoptosis, and changes in gene expression that include loss of Chk1 with up-regulation of p57 and p21. Moreover, FGF4 deprivation of TSCs reduces geminin to a basal level that is required for maintaining endocycles in TGCs. Thus, geminin acts both like a component of the FGF4 signal transduction pathway that governs trophoblast proliferation and differentiation, and geminin is required to maintain endocycles.