アラキドン酸への暴露中の脳血管の透過性と血管運動反応

脳組織におけるアラキドン酸（AA）の放出は、さまざまな脳in辱に見られます。脂肪酸の脳投与中に血液脳関門機能と血管運動反応を研究し、病理学的条件下での二次脳損傷のメディエーターとしての役割に関するさらなる証拠を得ました。Na+-fluoreseinまたはフルオレセインイソチオシアネート（FITC）-Dextranはi.v.低分子および高分子重量の血液脳関門インジケーターとして投与されます。アラキドン酸の皮質スーパーフュージョンは、CAの中程度の収縮をもたらしました。60〜220ミクロンファイのピアル動脈の正常の90％が影響を受けていませんでした。一方、AAは、Na+-fluoresceinだけでなく、FITC-Dextran（Mol.wt. 62,000）の血液脳関門の開口部を引き起こしました。Na+-fluoresceinの拡大は、3 x 10（-5）MのAA濃度で開始されました。（-3）MがFITC-Dextranに必要でした。血液脳関門インジケーターの漏れは、ンールの周りに始まりました。インドメタシン、またはシクロチーゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路の両方の二重阻害剤であるBW 755 Cでの前処理は、Na+-fluoresceinのアラキドネートによるバリアの開口部を防ぐことはできませんでした。しかし、インドメタシンの存在下では、Na+-fluoresceinの障壁を開くにはAAの高濃度が必要でしたが、BW 755 Cは未処理の動物で観察されるAAおよび障壁開口部の用量効果関係に影響を与えませんでした。後者の発見は、AAによって誘発される病態生理学的効果は、その代謝産物ではなく、酸自体に起因する可能性が高いことを意味します。これは、文献で報告された以前の観察と矛盾する可能性があります。電子顕微鏡では、内皮バリアを介した多核顆粒球の付着や最終的な浸透など、静脈内皮の顕著な変化が明らかになりましたが、小さな動脈と動脈は影響を受けませんでした。調査結果は、AAによる障壁の開口部が顆粒球および/またはその製品によって媒介されることを示している可能性があります。まとめると、私たちの調査結果は、主に損傷した脳組織でのAAの放出が、血液脳関門機能の故障などの二次プロセスを強化するという概念をサポートしています。インドメタシンまたはBW 755 Cのそれぞれ限られた効力または非効率性は、その代謝分解生成物ではなく、脂肪酸の直接的な関与の証拠を提供します。したがって、これらの状況下でのAA形成の治療予防は、その代謝の単なる阻害よりも優れている可能性があります。

Release of arachidonic acid (AA) in brain tissue is found in various cerebral insults. Blood-brain barrier function and vasomotor response were studied during cerebral administration of the fatty acid to obtain further evidence on its role as mediator of secondary brain damage under pathological conditions. Na+-fluorescein or fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran were i.v. administered as low- and high-molecular weight blood-brain barrier indicators. Cortical superfusion of arachidonic acid led to moderate constriction of ca. 90% of normal of pial arteries of 60-220 micron phi, whereas the venous diameters remained unaffected. On the other hand, AA caused opening of the blood-brain barrier not only for Na+-fluorescein but also for FITC-dextran (mol.wt. 62,000). Extravasation of Na+-fluorescein started at AA concentrations of 3 X 10(-5) M. Concentrations of 3 X 10(-4) to 3 X 10(-3) M always sufficed to induce barrier opening for fluorescein, whereas 3 X 10(-3) M was required for FITC-dextran. Leakage of the blood-brain barrier indicators started around venules. Pretreatment with indomethacin, or with BW 755 C, a dual inhibitor of both the cyclo- and lipoxygenase pathway did not prevent barrier opening by arachidonate for Na+-fluorescein. However, in the presence of indomethacin higher concentrations of AA were required to open the barrier for Na+-fluorescein, whereas BW 755 C did not influence the dose-effect relationship of AA and barrier opening observed in untreated animals. The latter findings imply that the pathophysiological effects induced by AA are likely to be attributed to the acid itself, rather than to its metabolites, a conclusion which might be in conflict with earlier observations reported in the literature. Electron microscopy revealed marked alterations of the venous endothelium, such as an attachment and eventual penetration of polymorphonuclear granulocytes through the endothelial barrier, while the small arteries and arterioles were unaffected. The findings may indicate that opening of the barrier by AA is mediated by granulocytes and/or their products. Taken together, our findings support the concept that release of AA in primarily damaged brain tissue enhances secondary processes, such as a failure of the blood-brain barrier function. The limited potency or even ineffectiveness, respectively, of indomethacin or BW 755 C provides evidence for a direct involvement of the fatty acid rather than of its metabolic degradation products. Therefore, therapeutic prevention of AA formation under these circumstances might be superior to mere inhibition of its metabolism.