マウスの部分的な肝切除後の肝臓再生には、微調整/FN14シグナル伝達が必要です

背景と目的：炎症誘発性サイトカインは、部分的肝切除術（PH）後の肝臓の再生に重要です。線維芽細胞成長因子誘導性の発現14（FN14）は、アポトーシスのTNF様弱い誘導因子の受容体（微調整）は、pH後に急速に誘導され、ピーク肝細胞複製の期間を通じて上昇したままです。FN14は肝臓前駆細胞と微調整FN14相互作用が前駆細胞の成長を刺激するため、PH-PH肝再生におけるFN14の役割は不確実ですが、成熟肝細胞の複製はpH後の肝臓の再生を促進すると考えられています。 方法：PH後のTweak-FN14の役割を明確にするために、野生型（WT）マウス、FN14ノックアウト（KO）マウス、調整KOマウス、およびWTマウスの抗ツイーク抗体で治療されたWTマウスのPH後の再生応答を比較しました。 結果：WTマウスでは、pHの前に携帯領域の他の前駆細胞マーカーとともに局在するまれなFN14（+）細胞。pHはFN14（+）細胞の増殖を急速に増加させました。FN14およびLGR5などのその他の前駆細胞マーカーを発現した肝細胞細胞は、PH-PH後12〜8時間から徐々に蓄積し、その後96時間でベースラインに減少しました。微調整/FN14シグナル伝達が破壊された場合、前駆細胞の蓄積、reg摂取性サイトカインの誘導、肝細胞および胆管細胞の増殖、およびすべての生存率が阻害されましたが、肝臓後の損傷とビリルビンレベルが増加しました。培養された肝臓前駆細胞における刺激刺激の増殖とLGR5発現の増加が増加しましたが、培養した原発性肝細胞のいずれのパラメーターには影響しませんでした。 結論：健康な成体肝臓が急性部分肝切除後に正常に再生するには、微調整FN14シグナル伝達が必要です。

BACKGROUND & AIMS: Pro-inflammatory cytokines are important for liver regeneration after partial hepatectomy (PH). Expression of Fibroblast growth factor-inducible 14 (Fn14), the receptor for TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), is induced rapidly after PH and remains elevated throughout the period of peak hepatocyte replication. The role of Fn14 in post-PH liver regeneration is uncertain because Fn14 is expressed by liver progenitors and TWEAK-Fn14 interactions stimulate progenitor growth, but replication of mature hepatocytes is thought to drive liver regeneration after PH. METHODS: To clarify the role of TWEAK-Fn14 after PH, we compared post-PH regenerative responses in wild type (WT) mice, Fn14 knockout (KO) mice, TWEAK KO mice, and WT mice treated with anti-TWEAK antibodies. RESULTS: In WT mice, rare Fn14(+) cells localized with other progenitor markers in peri-portal areas before PH. PH rapidly increased proliferation of Fn14(+) cells; hepatocytic cells that expressed Fn14 and other progenitor markers, such as Lgr5, progressively accumulated from 12-8 h post-PH and then declined to baseline by 96 h. When TWEAK/Fn14 signaling was disrupted, progenitor accumulation, induction of pro-regenerative cytokines, hepatocyte and cholangiocyte proliferation, and over-all survival were inhibited, while post-PH liver damage and bilirubin levels were increased. TWEAK stimulated proliferation and increased Lgr5 expression in cultured liver progenitors, but had no effect on either parameter in cultured primary hepatocytes. CONCLUSIONS: TWEAK-FN14 signaling is necessary for the healthy adult liver to regenerate normally after acute partial hepatectomy.