アディポネクチンのインスリン感作効果の根底にあるシグナル伝達メカニズム

アディポネクチンは、肥満関連の代謝および心血管障害のクラスターに対する保護効果を備えたインスリン感受性アディポカインです。アディポカインは、肥満誘発性の異所性脂質蓄積、脂肪毒性、慢性炎症の緩和、ならびにインスリンシグナル伝達カスケードとの直接的なクロストークによるインスリン感作効果を発揮します。アディポネクチンとインスリンシグナル伝達経路は、アダプタータンパク質Appl1に収束します。一方では、Appl1はアディポネクチン受容体と相互作用し、AMP活性化プロテインキナーゼとp38 MAPキナーゼの活性化を介してアディポネクチンの代謝と血管作用の両方を媒介します。一方、Appl1は、複数のインスリン標的組織でAKT活性を微調整することにより、インスリンの作用と分泌の両方を増強します。肥満動物では、Appl1発現の減少は、インスリン抵抗性とインスリン分泌の欠陥の両方に寄与します。このレビューは、アディポネクチンがインスリン作用を感作する分子メカニズムに関する最近の進歩を要約し、アディポネクチンとインスリンシグナル伝達カスケードの両方を調節する際のAppl1の役割を議論します。

Adiponectin is an insulin-sensitizing adipokine with protective effects against a cluster of obesity-related metabolic and cardiovascular disorders. The adipokine exerts its insulin-sensitizing effects by alleviation of obesity-induced ectopic lipid accumulation, lipotoxicity and chronic inflammation, as well as by direct cross-talk with insulin signaling cascades. Adiponectin and insulin signaling pathways converge at the adaptor protein APPL1. On the one hand, APPL1 interacts with adiponectin receptors and mediates both metabolic and vascular actions of adiponectin through activation of AMP-activated protein kinase and p38 MAP kinase. On the other hand, APPL1 potentiates both the actions and secretion of insulin by fine-tuning the Akt activity in multiple insulin target tissues. In obese animals, reduced APPL1 expression contributes to both insulin resistance and defective insulin secretion. This review summarizes recent advances on the molecular mechanisms by which adiponectin sensitizes insulin actions, and discusses the roles of APPL1 in regulating both adiponectin and insulin signaling cascades.