SOCS3によるIL-6ファミリーサイトカインの阻害

IL-6炎症と造血の両方に重要な効果を持つ多機能サイトカイン。SOCS3は、IL-6シグナル伝達の主要な阻害剤であり、GP130と相互作用し、サイトカインのIL-6ファミリーの普通鎖、およびJAK1、JAK2、TYK2と相互作用して、シグナル伝達の期間と生物学的反応の両方を制御します。最近の生化学的および構造的研究により、SOCS3はこれら3つのジャークのみに拘束されており、そのすべてはJAK3ではなくIL-6シグナル伝達に関連しています。この特異性は、Jak1、Jak2、およびTyk2のキナーゼドメインの3つの残基「GQM」モチーフによって決定されます。SOCS3はJAKとGP130に同時に結合し、キナーゼの基質結合溝をキナーゼ阻害領域と部分的に閉塞することにより、ATP非依存的にJAK活性を阻害します。したがって、GP130、JAK、およびSOCS3のそれぞれが他の2つに直接結合するモデルを提案し、SOCS3が高い効力と特異性を持つIL6シグナル伝達を阻害できるようにします。

IL-6 a multi-functional cytokine with important effects in both inflammation and haematopoiesis. SOCS3 is the primary inhibitor of IL-6 signalling, interacting with gp130, the common shared chain of the IL-6 family of cytokines, and JAK1, JAK2 and TYK2 to control both the duration of signalling and the biological response. Recent biochemical and structural studies have shown SOCS3 binds to only these three JAKs, all of which are associated with IL-6 signalling, and not JAK3. This specificity is determined by a three residue "GQM" motif in the kinase domain of JAK1, JAK2 and TYK2. SOCS3 binds to JAK and gp130 simultaneously, and inhibits JAK activity in an ATP-independent manner by partially occluding the kinase's substrate binding groove with its kinase inhibitory region. We therefore propose a model in which each of gp130, JAK and SOCS3 are directly bound to the other two, allowing SOCS3 to inhibit IL6 signalling with high potency and specificity.