リファンピン血漿薬物動態の変動性に関連する因子と、リファンピン濃度とエファビレンツクリアランスの誘導との関係

研究の目的：リファンピン血漿薬物動態のばらつきに関連する要因を特定し、リファンピン薬物動態とエファビレンツ血漿薬物動態の変化とリファンピン同時投与との関係を探ること。 方法：このランダム化されたクロスオーバー研究では、12人の健康なボランティアがエファビレンツ600 mg/日またはエファビレンツ600 mgを8日間600 mg/日に受け取りました。少なくとも2週間のウォッシュアウト期間の後、被験者は代替の8日間のレジメンに渡りました。各研究サイクルの8日目に薬物動態評価のためにサンプルが取得されました。薬物濃度は、検証済みの高性能液体クロマトグラフィーによって決定されました。薬物動態パラメーターは、非補体分析を使用して計算されました。多変量解析を使用して、リファンピンの薬物動態に関連する因子を調べました。スピアマン相関分析を使用して、リファンピンの薬物動態とエファビレンツ血漿薬物動態の変化とリファンピン同時投与との関係を調査しました。 測定と主な結果：11の評価可能な被験者のうち、四分位範囲中央値、リファンピンピーク濃度（CMAX）、濃度時間曲線下の面積（AUC0-24時間）、および体重正規化クリアランスは8.9（7.3-13.8）μg/ML、48.8（29.6-67.4）μg・h/ml、および0.19（0.11-0.29）L/H/kg、それぞれ。溶質キャリア有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1B1（SLCO1B1）C.388A→GおよびSLCO1B1 C.463C→A多型は、リファンピンCMAXに有意な影響を及ぼしました（R（2）= 0.75）。男性の性とSLCO1B1 C.463C→ポリモーフィズムは、リファンピンAUC0-24時間（R（2）= 0.52）および体重正規化クリアランス（R（2）= 0.65）に影響を与えました。リファンピンCMAXを使用した4人のボランティア全員が8μg/mL未満（正常範囲の下端）を使用していました。463CA遺伝子型がありました。リファンピンCMAXおよびAUC0-24時間は、リファンピンの非存在下での存在下でのエファビレンツAUC0-24時間比または体重正規化クリアランス比と有意な関係はありませんでした（P> 0.05）。 結論：SLCO1B1C.463CA遺伝子型を持つ男性は、リファンピン血漿曝露の低下のリスクが高くなっています。ただし、血漿リファンピン濃度は、団体媒介中のリファンピンによるエファビレンツクリアランスの誘導の程度と相関していませんでした。

STUDY OBJECTIVES: To identify factors associated with variability in rifampin plasma pharmacokinetics and explore the relationship between rifampin pharmacokinetics and change in efavirenz plasma pharmacokinetics with rifampin coadministration. METHODS: In this randomized, cross-over study, 12 healthy volunteers received either efavirenz 600 mg/day or efavirenz 600 mg with rifampin 600 mg/day for 8 days. After a washout period of at least 2 weeks, subjects crossed over to the alternate 8-day regimen. Samples were obtained for pharmacokinetic assessment on day 8 of each study cycle. Drugs concentrations were determined by a validated high-performance liquid chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated using noncompartmental analysis. Multivariate analysis was used to examine factors associated with rifampin pharmacokinetics. Spearman correlation analysis was used to investigate relationship between rifampin pharmacokinetics and change in efavirenz plasma pharmacokinetics with rifampin coadministration. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Of 11 evaluable subjects, the median interquartile range, rifampin peak concentration (Cmax) , area under the concentration-time curve (AUC0-24 hour ), and weight-normalized clearance were 8.9 (7.3-13.8) μg/ml, 48.8 (29.6-67.4) μg·h/ml, and 0.19 (0.11-0.29) L/h/kg, respectively. Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) c.388A→G and SLCO1B1 c.463C→A polymorphisms jointly had significant effect on rifampin Cmax (R(2)  = 0.75). Male sex and SLCO1B1 c.463C→A polymorphism together influenced rifampin AUC0-24 hour (R(2)  = 0.52) and weight-normalized clearance (R(2)  = 0.65). All four volunteers with rifampin Cmax less than 8 μg/ml (lower end of the normal range) had c.463CA genotype. Rifampin Cmax and AUC0-24 hour had no significant relationship with the efavirenz AUC0-24 hour ratio or weight-normalized clearance ratio in the presence versus absence of rifampin (p>0.05). CONCLUSIONS: Men with the SLCO1B1c.463CA genotype are at increased risk of lower rifampin plasma exposure. However, plasma rifampin concentrations did not correlate with the extent of induction of efavirenz clearance by rifampin during coadministration.