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抗体重鎖のCH3ドメイン間のドメイン間相互作用は、抗体アセンブリの最初のステップであり、IgGの天然構造を維持するために最も重要です。ヒトIgG4の場合、CH3-CH3の相互作用が弱いことが示されており、半分分子交換の可能性があります（「Fab Arm Exchange」）。ここでは、FRETベースの速度論的アッセイを使用したFAB ARM交換のリアルタイムモニタリングを使用して、多型（アロタイプ）を含む他のヒトサブクラスのCH3ドメインの非共有視線インターチェーン相互作用を体系的に調査しました。3つのアミノ酸位置（LYS/ASN-392、VAL/MET-397、LYS/ARG-409）のヒトIgGサブクラスとアロタイプの間の構造変動を特定し、ドメイン間相互作用の強度を6桁以上変化させました。それぞれの置換は、親和性の観点から他の置換から独立した相互作用に影響を与えましたが、エンタルピックとエントロピーの寄与は非加法であり、複雑な相互作用を示唆しています。IgG3のアロタイプの変動は、アロタイプG3M（C3C5*/6,24*）の場合、IgG3よりもIgG3の方がさらに弱かったCH3相互作用強度が大きく異なることをもたらしましたが、G3M（S*/15*）はIgG1に等しく安定していました。。これらの相互作用は、通常の寿命の間にIgG1の構造的完全性を維持するのに十分なほど強いです。IgG2およびIgG3の場合、半分の分子の解離を防ぐためには、重度のヘビー鎖ジスルフィド結合が不可欠ですが、不安定なヒンジジスルフィド結合はIgG4のin vivoでの半分子交換を支持します。
抗体重鎖のCH3ドメイン間のドメイン間相互作用は、抗体アセンブリの最初のステップであり、IgGの天然構造を維持するために最も重要です。ヒトIgG4の場合、CH3-CH3の相互作用が弱いことが示されており、半分分子交換の可能性があります（「Fab Arm Exchange」）。ここでは、FRETベースの速度論的アッセイを使用したFAB ARM交換のリアルタイムモニタリングを使用して、多型（アロタイプ）を含む他のヒトサブクラスのCH3ドメインの非共有視線インターチェーン相互作用を体系的に調査しました。3つのアミノ酸位置（LYS/ASN-392、VAL/MET-397、LYS/ARG-409）のヒトIgGサブクラスとアロタイプの間の構造変動を特定し、ドメイン間相互作用の強度を6桁以上変化させました。それぞれの置換は、親和性の観点から他の置換から独立した相互作用に影響を与えましたが、エンタルピックとエントロピーの寄与は非加法であり、複雑な相互作用を示唆しています。IgG3のアロタイプの変動は、アロタイプG3M（C3C5*/6,24*）の場合、IgG3よりもIgG3の方がさらに弱かったCH3相互作用強度が大きく異なることをもたらしましたが、G3M（S*/15*）はIgG1に等しく安定していました。。これらの相互作用は、通常の寿命の間にIgG1の構造的完全性を維持するのに十分なほど強いです。IgG2およびIgG3の場合、半分の分子の解離を防ぐためには、重度のヘビー鎖ジスルフィド結合が不可欠ですが、不安定なヒンジジスルフィド結合はIgG4のin vivoでの半分子交換を支持します。
Interdomain interactions between the CH3 domains of antibody heavy chains are the first step in antibody assembly and are of prime importance for maintaining the native structure of IgG. For human IgG4 it was shown that CH3-CH3 interactions are weak, resulting in the potential for half-molecule exchange ("Fab arm exchange"). Here we systematically investigated non-covalent interchain interactions for CH3 domains in the other human subclasses, including polymorphisms (allotypes), using real-time monitoring of Fab arm exchange with a FRET-based kinetic assay. We identified structural variation between human IgG subclasses and allotypes at three amino acid positions (Lys/Asn-392, Val/Met-397, Lys/Arg-409) to alter the strength of inter-domain interactions by >6 orders of magnitude. Each substitution affected the interactions independent from the other substitutions in terms of affinity, but the enthalpic and entropic contributions were non-additive, suggesting a complex interplay. Allotypic variation in IgG3 resulted in widely different CH3 interaction strengths that were even weaker for IgG3 than for IgG4 in the case of allotype G3m(c3c5*/6,24*), whereas G3m(s*/15*) was equally stable to IgG1. These interactions are sufficiently strong to maintain the structural integrity of IgG1 during its normal life span; for IgG2 and IgG3 the inter-heavy chain disulfide bonds are essential to prevent half-molecule dissociation, whereas the labile hinge disulfide bonds favor half-molecule exchange in vivo for IgG4.
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