ヘビーメタルスカベンジャーメタロチオネインは、ERストレス誘発性心筋収縮異常を減衰させます：オートファジーの役割

小胞体（ER）ストレスは、基礎となるメカニズムはとらえどころのないままですが、心血管の罹患率と死亡率のリスクを高めます。この研究は、システインが豊富なヘビーメタルスカベンジャーであるメタロチオネインの心臓過剰発現の影響を調べるように設計されました。野生型に敏感なウイルスB（FVB）およびメタロチオネイントランスジェニックマウスを、ERストレス誘導性チュニカマイシン（1 mg/kg）にかけました。我々の結果は、ERストレスが侵害された心エコー造影および心筋細胞収縮機能、細胞内Ca（2+）誤った扱いにつながったことを示しました。ツニカマイシンはERストレスと酸化ストレスを促進し、左心室末端の収縮期および拡張期径を増加させ、抑制性の短縮と心臓の収縮性を抑制しました。リン酸化ULK1、ATG5、ATG7、LC3B、オートファジーアダプターP62などのオートファジーマーカーのレベルが有意に上方制御されました。心筋機能、オートファジー、オートファジーシグナル伝達のこれらのSTREST誘発性の変化は、メタロチオネインによって明確に軽減または緩和されました。in vitroで3-メチルアデニンを使用したオートファジーの阻害ERストレス誘発性心筋細胞収縮欠陥。一方、ERストレス誘発性心筋細胞機能障害は、抗酸化N-アセチルシステインによって減衰しました。集合的に、これらの発見は、メタロチオネインが心臓のオートファジーの減衰を通じて、おそらくERストレス誘発性心臓異常から保護することを示唆しています。

Endoplasmic reticulum (ER) stress increases the risk of cardiovascular morbidity and mortality although the underlying mechanism remains elusive. This study was designed to examine the impact of cardiac over-expression of metallothionein, a cysteine-rich heavy metal scavenger, on ER stress-induced changes in myocardial function and underlying mechanism involved with a focus on autophagy. Wild-type friendly virus B (FVB) and metallothionein transgenic mice were subjected to the ER stress inducer tunicamycin (1 mg/kg). Our results showed that ER stress led to compromised echocardiographic and cardiomyocyte contractile function, intracellular Ca(2+) mishandling. Tunicamycin promoted ER stress and oxidative stress, increased left ventricular end systolic and diastolic diameter, as well as suppressed fractional shortening and whole heart contractility, the effects of which were significantly attenuated or ablated by metallothionein. Levels of the autophagy markers such as phosphorylated ULK1, Atg5, Atg7, LC3B and the autophagy adaptor p62 were significantly upregulated. These ER stress-induced changes in myocardial function, autophagy and autophagy signaling were distinctly mitigated or alleviated by metallothionein. Inhibition of autophagy using 3-methyladenine in vitro reversed ER stress-induced cardiomyocyte contractile defects. Meanwhile, ER stress-induced cardiomyocyte dysfunction was attenuated by the antioxidant N-acetylcysteine. Collectively, these findings suggested that metallothionein protects against ER stress-induced cardiac anomalies possibly through attenuation of cardiac autophagy.