エンドソームおよびオートファゴソーム経路の収束：APP-CTF分解への影響

オートファジーがアミロイド前駆体タンパク質-C末端フラグメント（APP-CTF）分解の原因であり、したがってAβクリアランスが原因であることを以前に報告しました。LC3親和性精製と質量分析分析、免疫沈降（IP）、およびライブイメージング分析を使用して、基礎となるメカニズムを解明するために、適応因子関連タンパク質複合体2（AP2）およびPICALM（ホスファチジルイノシトール結合クラスリンアセンブリがLC3およびAPP-CTFを持つ複合体であることを特定して実証しました。まとめると、この新しい一連のデータは、AP2-PICALM複合体が、エンドサイトーシス経路からLC3依存性オートファジー分解経路へのAPP-CTFの認識と出荷のためのオートファジー貨物受容体として機能することを示唆しています。興味深いことに、このAP2-LC3接続は、小さな化合物Smer28を使用して観察したため、化学的に誘導されたAPP-CTFクリアランスに関与しているようです。SMER28に続いて観察された効果は、AP2をサイレンシングした後に大幅に減少しました。関連する詳細な分子メカニズムを解明するには、より多くの作業が必要ですが、実際のデータは、上記の手順にある程度の特異性があることを示唆しています。

We have reported previously that autophagy is responsible for amyloid precursor protein-C-terminal fragment (APP-CTF) degradation and therefore Aβ clearance. To elucidate the underlying mechanism, using LC3 affinity purification and mass spectrometry analysis, immunoprecipitation (IP), as well as live imaging analysis, we identified and demonstrated that the adaptor-related protein complex 2 (AP2) and PICALM (phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein) are in a complex with LC3 and APP-CTF. Taken together, this new set of data suggests that the AP2-PICALM complex functions as an autophagic cargo receptor for the recognition and shipment of APP-CTF from the endocytic pathway to the LC3-dependent autophagic degradation pathway. Interestingly this AP2-LC3 connection seems to be involved in chemically-induced APP-CTF clearance as we observed using the small compound SMER28. The effect observed following SMER28 was significantly reduced after silencing AP2. While more work is required to elucidate the detailed molecular mechanisms involved, our actual data suggest that there is some level of specificity in the steps mentioned above.