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アクチン脱低重合因子浸透学（ADF-H）ファミリータンパク質は、複数の細胞位置でアクチンフィラメントダイナミクスを調節します。ここでは、T細胞免疫シナプス（IS）でのアクチンダイナミクスの調節におけるADF-Hファミリーメンバーのコクトシン様1（COTL1）の機能を調査しました。最初に遺伝的スクリーンでCOTL1を特定してT細胞活性化の新規調節因子を特定し、その後、F-アクチンと関連し、TCR+CD28刺激に応答してISで局在することがわかりました。ライブ細胞顕微鏡検査により、CoTL1タンパク質の枯渇は、TCRリゲーションに応答してT細胞拡散を損ない、T細胞-B細胞接触部位でのラメリポディアル突起を廃止し、F-アクチンのバンドのみを生成することが示されました。重要なことに、野生型COTL1の再発現は、F-アクチン結合が不足している変異体ではなく、これらの欠陥を救う可能性があります。さらに、COTL1の枯渇はT細胞移動を減少させました。in vitroの研究では、Cotl1とコフィリンはF-アクチンへの結合のために互いに競合し、Cotl1はコフィリンを介した解重合からF-アクチンを保護することが示されました。コフィリンの枯渇は、ISでのF-アクチンアセンブリとラメリポジアル突起を促進しましたが、COTL1とコフィリンの両方の枯渇を復元したラメリポディア形成を回復しました。まとめると、我々の結果は、COTL1がコフィリンを介した分解からF-アクチンを保護することにより、ラメリポディアのダイナミクスを部分的に調節することを示唆しています。
アクチン脱低重合因子浸透学（ADF-H）ファミリータンパク質は、複数の細胞位置でアクチンフィラメントダイナミクスを調節します。ここでは、T細胞免疫シナプス（IS）でのアクチンダイナミクスの調節におけるADF-Hファミリーメンバーのコクトシン様1（COTL1）の機能を調査しました。最初に遺伝的スクリーンでCOTL1を特定してT細胞活性化の新規調節因子を特定し、その後、F-アクチンと関連し、TCR+CD28刺激に応答してISで局在することがわかりました。ライブ細胞顕微鏡検査により、CoTL1タンパク質の枯渇は、TCRリゲーションに応答してT細胞拡散を損ない、T細胞-B細胞接触部位でのラメリポディアル突起を廃止し、F-アクチンのバンドのみを生成することが示されました。重要なことに、野生型COTL1の再発現は、F-アクチン結合が不足している変異体ではなく、これらの欠陥を救う可能性があります。さらに、COTL1の枯渇はT細胞移動を減少させました。in vitroの研究では、Cotl1とコフィリンはF-アクチンへの結合のために互いに競合し、Cotl1はコフィリンを介した解重合からF-アクチンを保護することが示されました。コフィリンの枯渇は、ISでのF-アクチンアセンブリとラメリポジアル突起を促進しましたが、COTL1とコフィリンの両方の枯渇を復元したラメリポディア形成を回復しました。まとめると、我々の結果は、COTL1がコフィリンを介した分解からF-アクチンを保護することにより、ラメリポディアのダイナミクスを部分的に調節することを示唆しています。
Actin depolymerizing factor-homology (ADF-H) family proteins regulate actin filament dynamics at multiple cellular locations. Herein, we have investigated the function of the ADF-H family member coactosin-like 1 (COTL1) in the regulation of actin dynamics at the T cell immune synapse (IS). We initially identified COTL1 in a genetic screen to identify novel regulators of T cell activation, and subsequently found that it associates with F-actin and localizes at the IS in response to TCR+CD28 stimulation. Live cell microscopy showed that depletion of COTL1 protein impaired T cell spreading in response to TCR ligation and abrogated lamellipodial protrusion at the T cell - B cell contact site, producing only a band of F-actin. Significantly, re-expression of wild type COTL1, but not a mutant deficient in F-actin binding could rescue these defects. In addition, COTL1 depletion reduced T cell migration. In vitro studies showed that COTL1 and cofilin compete with each other for binding to F-actin, and COTL1 protects F-actin from cofilin-mediated depolymerization. While depletion of cofilin enhanced F-actin assembly and lamellipodial protrusion at the IS, concurrent depletion of both COTL1 and cofilin restored lamellipodia formation. Taken together, our results suggest that COTL1 regulates lamellipodia dynamics in part by protecting F-actin from cofilin-mediated disassembly.
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