p値の適応型組み合わせによるまれなバリアント関連テスト

次世代シーケンステクノロジーの開発により、疾患に関連するまれなバリアント（マイナーアレル周波数（MAF）<1％）を検出する強力な統計的手法に対する大きな需要があります。各バリアントサイトのテストは個別に知られていることが知られているため、染色体領域のバリアントの信号をプールすることにより、バリアントのグループと表現型との関連性をテストするために多くの方法が提案されています。ただし、このプーリング戦略は、必然的に中立的なバリアントの大部分を含めることにつながり、関連テストの力を損なう可能性があります。この問題に対処するために、[式：Textを参照] -MIDPメソッド（Cheung et al。、2012、Genet Epidemiol 36：675-685）を拡張し、アプローチ（「ADA」として省略された「希少変種関連テストのP値の適応組み合わせ」と呼ばれる）を提案します。p値を組み合わせる前に、最初に中性変異体を含めることによって引き起こされるノイズを防ぐために、最初にサイトごとのp値に切り捨て閾値を課しました。このADAメソッドは、多くのシナリオの下で、一般的な負担テストと非暴行テストを上回ることが示されています。ADAは、機能領域に多くの中性バリアントが含まれる可能性のある次世代シーケンスデータ分析に推奨されます。

With the development of next-generation sequencing technology, there is a great demand for powerful statistical methods to detect rare variants (minor allele frequencies (MAFs)<1%) associated with diseases. Testing for each variant site individually is known to be underpowered, and therefore many methods have been proposed to test for the association of a group of variants with phenotypes, by pooling signals of the variants in a chromosomal region. However, this pooling strategy inevitably leads to the inclusion of a large proportion of neutral variants, which may compromise the power of association tests. To address this issue, we extend the [Formula: see text]-MidP method (Cheung et al., 2012, Genet Epidemiol 36: 675-685) and propose an approach (named 'adaptive combination of P-values for rare variant association testing', abbreviated as 'ADA') that adaptively combines per-site P-values with the weights based on MAFs. Before combining P-values, we first imposed a truncation threshold upon the per-site P-values, to guard against the noise caused by the inclusion of neutral variants. This ADA method is shown to outperform popular burden tests and non-burden tests under many scenarios. ADA is recommended for next-generation sequencing data analysis where many neutral variants may be included in a functional region.