2,2,2-トリフルオロエタノール中のトリフルオロ酢酸は、ヘテロサイクルとアリールアミンのS（N）AR反応を促進します

小分子の創薬には、アミノ化合物を異性環状足場に付着させるための信頼できる合成方法が必要です。トリフルオロ酢酸-2,2,2-トリフルオロエタノール（TFA-TFE）は、アニリンとヘテロサイクル（例えば、プリンとピリミジン）の間のSN AR反応を達成するための効果的な組み合わせとして、退去グループ（フルオロ、クロロ - 、ブロモ、ブロモ - またはアルキルスルホニル）。この方法は、キナーゼの強力な阻害に関連する「キナーゼ特権断片」を含むさまざまな化合物を提供します。TFEは、その求核性が低く、除去の容易さ、極性基質を可溶化する能力のため、有利な溶媒です。さらに、TFEは、退職グループを溶解することにより、Meisenheimer-Jackson中級の故障を支援する可能性があります。TFAは必要かつ効果的な酸性触媒であり、アニリニウム種に変換することでアニリンを無効にすることなく、Nプロトン化によってヘテロサイクルを活性化します。TFA-TFE方法論は、さまざまな機能グループと互換性があり、有機金属の代替品を補完します。これは、試薬の費用、多様な反応条件のセットを探求する頻繁な必要性、および製品精製の問題のためにしばしば不利です。対照的に、TFA-TFE反応からの生成物の分離は簡単です。反応混合物の蒸発、基礎、クロマトグラフィーは、分析的に純粋な材料を提供します。合計45の例については、7つの個別のヘテロサイクリック足場と2、3、および4置換アニリンで、通常50〜90％の範囲の製品収量を与えます。反応は、従来の加熱またはマイクロ波照射のいずれかで実行できますが、後者はしばしば収量が改善されます。

Small-molecule drug discovery requires reliable synthetic methods for attaching amino compounds to heterocyclic scaffolds. Trifluoroacetic acid-2,2,2-trifluoroethanol (TFA-TFE) is as an effective combination for achieving SN Ar reactions between anilines and heterocycles (e.g., purines and pyrimidines) substituted with a leaving group (fluoro-, chloro-, bromo- or alkylsulfonyl). This method provides a variety of compounds containing a "kinase-privileged fragment" associated with potent inhibition of kinases. TFE is an advantageous solvent because of its low nucleophilicity, ease of removal and ability to solubilise polar substrates. Furthermore, TFE may assist the breakdown of the Meisenheimer-Jackson intermediate by solvating the leaving group. TFA is a necessary and effective acidic catalyst, which activates the heterocycle by N-protonation without deactivating the aniline by conversion into an anilinium species. The TFA-TFE methodology is compatible with a variety of functional groups and complements organometallic alternatives, which are often disadvantageous because of the expense of reagents, the frequent need to explore diverse sets of reaction conditions, and problems with product purification. In contrast, product isolation from TFA-TFE reactions is straightforward: evaporation of the reaction mixture, basification and chromatography affords analytically pure material. A total of 45 examples are described with seven discrete heterocyclic scaffolds and 2-, 3- and 4-substituted anilines giving product yields that are normally in the range 50-90 %. Reactions can be performed with either conventional heating or microwave irradiation, with the latter often giving improved yields.