P糖タンパク質を介したエドキサバン輸送は、薬物の性質の重要な要因です

経口直接因子XA阻害剤であるエドキサバン（DU-176Bの自由塩基）は、主に尿と糞便に変化しない排泄されます。活性腎分泌、胆道排泄、および/または腸分泌などの活性膜輸送プロセス、および経口投与後のエドキサバンの不完全吸収が観察されたため、エドキサバンの処分における薬物輸送体の関与が調査されました。ヒト結腸腺癌CACO-2細胞単層における双方向輸送アッセイを使用して、我々は[（14）C]エドキサバンのベクトル輸送を観察しました。in vivo研究では、野生型マウスと比較した場合、脳へのエドキサバンの脳への分布の増加がMDR1A/1Bノックアウトマウスで観察され、エドキサバンがP-GPの基質であることを示しています。しかし、腎または肝摂取トランスポーター、有機陰イオン輸送体（OAT）1、OAT3、有機陽イオン輸送体（OCT）2、または有機陰イオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1によるエドキサバンの有意な輸送の観察はありませんでした。エドキサバンは、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、または最大30μMのP-gpの顕著な阻害は示されませんでした。したがって、エドキサバン関連の輸送体阻害による臨床薬物薬物相互作用のリスクは無視できるようです。我々の結果は、エドキサバンがP-gpの基質であるが、テストされた他の主要な取り込みトランスポーターの基質ではないことを示しています。代謝はエドキサバンと強力なP-GP阻害剤の総クリアランスへの小さな貢献者であるため、エドキサバン輸送に明らかに影響するため、P-GP輸送システムはエドキサバンの処分の重要な要因です。

Edoxaban (the free base of DU-176b), an oral direct factor Xa inhibitor, is mainly excreted unchanged into urine and feces. Because active membrane transport processes such as active renal secretion, biliary excretion, and/or intestinal secretion, and the incomplete absorption of edoxaban after oral administration have been observed, the involvement of drug transporters in the disposition of edoxaban was investigated. Using a bidirectional transport assay in human colon adenocarcinoma Caco-2 cell monolayers, we observed the vectorial transport of [(14)C]edoxaban, which was completely inhibited by verapamil, a strong P-glycoprotein (P-gp) inhibitor. In an in vivo study, an increased distribution of edoxaban to the brain was observed in Mdr1a/1b knockout mice when compared with wild-type mice, indicating that edoxaban is a substrate for P-gp. However, there have been no observations of significant transport of edoxaban by renal or hepatic uptake transporters, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2, or organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1. Edoxaban exhibited no remarkable inhibition of OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, or P-gp up to 30 μM; therefore, the risk of clinical drug-drug interactions due to any edoxaban-related transporter inhibition seems to be negligible. Our results demonstrate that edoxaban is a substrate of P-gp but not of other major uptake transporters tested. Because metabolism is a minor contributor to the total clearance of edoxaban and strong P-gp inhibitors clearly impact edoxaban transport, the P-gp transport system is a key factor for edoxaban's disposition.