HDAC阻害剤TSAは、デュシェンヌ筋ジストロフィーのゼブラフィッシュモデルを改善します

ゼブラフィッシュは、デュシェンヌ筋ジストロフィーの優れたモデルです。特に、ゼブラフィッシュは、ジストロフィー幼虫の筋肉損傷を改善できる小分子の迅速、簡単、低コストのスクリーニングのシステムを提供します。ここでは、ゼブラフィッシュジストロフィン（DMD-MO）を堅牢にノックダウンする最適なアンチセンスモルホリノカクテルを特定します。筋肉の損傷を定量化し、DMD-MOジストロフィー表現型がゼブラフィッシュDMD変異体の表現型に非常に似ていることを示すために、筋肉の複屈折と筋肉のアクチン発現の2つのアプローチを使用しています。次に、MDXマウスDuchenneモデルを改善することが示されているヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）阻害剤TSAが、DMD-MOとDMD変異幼虫の両方で筋肉繊維の損傷を救うことができることを示します。私たちの研究では、ジストロフィーゼブラフィッシュの最適なモルホリノおよび表現型スコアリングアプローチを特定し、迅速かつ費用対効果の高い小分子スクリーニングのためのゼブラフィッシュDMDモデルをさらに強化します。

Zebrafish are an excellent model for Duchenne muscular dystrophy. In particular, zebrafish provide a system for rapid, easy, and low-cost screening of small molecules that can ameliorate muscle damage in dystrophic larvae. Here we identify an optimal anti-sense morpholino cocktail that robustly knocks down zebrafish Dystrophin (dmd-MO). We use two approaches, muscle birefringence and muscle actin expression, to quantify muscle damage and show that the dmd-MO dystrophic phenotype closely resembles the zebrafish dmd mutant phenotype. We then show that the histone deacetylase (HDAC) inhibitor TSA, which has been shown to ameliorate the mdx mouse Duchenne model, can rescue muscle fiber damage in both dmd-MO and dmd mutant larvae. Our study identifies optimal morpholino and phenotypic scoring approaches for dystrophic zebrafish, further enhancing the zebrafish dmd model for rapid and cost-effective small molecule screening.