TGF-βシグナル伝達経路と膵臓癌の予後のバイオマーカー

背景：形質転換成長因子（TGF）-βシグナル伝達経路は、腫瘍抑制因子と膵臓癌の腫瘍プロモーターとして、腫瘍の病期と細胞の文脈に応じて作用する可能性があります。TGF-β経路は、癌の治療における潜在的な治療標的として集中的な調査を受けています。腫瘍におけるTGF-βR2/SMAD4発現、血漿TGF-β1リガンドレベル、TGF-B経路の遺伝的変異、膵臓癌の予後との相関を仮定しました。 方法：免疫組織化学を使用して膵管腺癌（PDAC）患者91人の生検または外科サンプルにおけるTGF-βR2およびSMAD4タンパク質発現を調べました。TGF-β1の血漿レベルは、ELISAを使用してPDACの644人の患者で測定されました。TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-βR1、TGF-βR2、およびSMAD4遺伝子の28の単一ヌクレオチド多型（SNP）は、Sequenom法を使用してPDACの1636人の患者で決定されました。腫瘍、血漿TGF-β1レベル、および全生存期間（OS）の遺伝子型におけるタンパク質発現との相関は、COX比例回帰モデルと評価されました。 結果：独立したマーカーとしてのTGF-βR2およびSMAD4の発現レベルは、OSに関連していませんでした。しかし、TGF-βR2の核染色が低い患者とSMAD4の高核染色の両方の患者は、より良い生存率を持っている可能性があります（P = 0.06）。TGF-β1の平均レベルと中央値は、それぞれ15.44（SD：10.99）および12.61（四分位範囲：8.31〜19.04）ng/mLでした。進行性疾患の患者およびTGF-β1レベルの上部四分位範囲では、低レベルの患者よりも生存率が大幅に減少しました（P = 0.02）。SMAD4 SNP RS113545983と全生存率の有意な関連が観察されました（P <0.0001）。 結論：我々のデータは、膵臓癌のTGF-β経路に関する貴重なベースライン情報を提供します。これは、標的療法臨床試験で利用できます。高TGF-β1血漿レベル、SMAD4 SNPまたはTGF-βR2/SMAD4腫瘍タンパク質発現は、進行膵臓癌患者のこの経路への依存を示唆する可能性があります。

BACKGROUND: Transforming growth factor (TGF)-β signaling pathway, may act both as a tumor suppressor and as a tumor promoter in pancreatic cancer, depending on tumor stage and cellular context. TGF-β pathway has been under intensive investigation as a potential therapeutic target in the treatment of cancer. We hypothesized a correlation between TGF-βR2/SMAD4 expression in the tumor, plasma TGF-β1 ligand level, genetic variation in TGF-B pathway and prognosis of pancreatic cancer. METHOD: We examined TGF-βR2 and SMAD4 protein expression in biopsy or surgical samples from 91 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) using immunohistochemistry. Plasma level of TGF-β1 was measured in 644 patients with PDAC using ELISA. Twenty-eight single nucleotide polymorphisms (SNP) of the TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-βR1, TGF-βR2, and SMAD4 genes were determined in 1636 patients with PDAC using the Sequenom method. Correlation between protein expression in the tumor, plasma TGF-β1 level, and genotypes with overall survival (OS) was evaluated with Cox proportional regression models. RESULTS: The expression level of TGF-βR2 and SMAD4 as an independent marker was not associated with OS. However, patients with both low nuclear staining of TGF-βR2 and high nuclear staining of SMAD4 may have better survival (P = 0.06). The mean and median level of TGF-β1 was 15.44 (SD: 10.99) and 12.61 (interquartile range: 8.31 to 19.04) ng/ml respectively. Patients with advanced disease and in the upper quartile range of TGF-β1 level had significantly reduced survival than those with low levels (P = 0.02). A significant association of SMAD4 SNP rs113545983 with overall survival was observed (P<0.0001). CONCLUSION: Our data provides valuable baseline information regarding the TGF-β pathway in pancreatic cancer, which can be utilized in targeted therapy clinical trials. High TGF-β1 plasma level, SMAD4 SNP or TGF-βR2/SMAD4 tumor protein expression may suggest a dependence on this pathway in patients with advanced pancreatic cancer.